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通过工程细胞外囊泡引发的GBM的免疫检查点抑制
摘要：缺乏在整个血脑屏障中缺乏安全和有效的递送，而深刻的免疫抑制性微环境是胶质母细胞瘤（GBM）疗法的两个主要障碍。细胞外囊泡（EV）已用作GBM的治疗递送车，但效果有限。我们假设可以通过（i）使用脑脉冲靶向的循环RGDYK肽（RGD-EV）和（ii）使用辐射爆发以增强积累来增强EV递送到GBM。此外，EVS对针对程序性检查点的编程细胞死亡配体1（PD-L1）进行了较小的干扰RNA（siRNA），以进行免疫检查点阻滞。我们表明，这种基于EV的策略显着提高了RGD-EV对鼠GBM的靶向效率，而载荷的siRNA逆转了肿瘤细胞上辐射刺激的PD-L1表达，并募集了与肿瘤相关的髓样细胞，从而促进了同性恋效应。联合治疗显着增加了CD8 +细胞毒性T细胞的活性，停止肿瘤生长并延长动物生存。EV隔离和提出的功能化策略的选定细胞来源适合大规模生产。这些结果为GBM免疫检查点疗法提供了基于EV的治疗策略，可以转化为临床应用。关键词：胶质母细胞瘤，细胞外囊泡，免疫疗法，放射治疗，靶向递送G
带有感冒症状的视频可激活大脑区域并引发免疫反应
“与非感染者相比，对打喷嚏和生病的人的感知会激活前岛叶，这是大脑的一个区域，除其他外，它还参与内感受，即感知自身身体的生理反应，它代表了大脑和免疫系统之间的重要接口。此外，测试对象的 sIgA 释放量增加，与岛叶活动强度类似，”博士说。埃丝特·迪克霍夫 (Esther Diekhof)，汉堡大学生物系神经内分泌学工作组负责人，该研究的作者。 “这表明大脑的这个区域在控制体液免疫反应方面发挥着核心作用，体液免疫反应为口腔粘膜做好与预期病原体接触的准备，例如当有人在附近打喷嚏时。”
靶向肝癌细胞中的 PCSK9 可引发代谢衰竭和铁死亡
摘要：脂质代谢失调是肝癌的共同特征，维持肿瘤细胞生长和存活必不可少。我们旨在利用这一弱点，通过靶向关键代谢因子前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 来重新连接致癌代谢中心。我们使用三种肝癌细胞系 Huh6、Huh7 和 HepG2 评估了 PCSK9 抑制的效果，并使用斑马鱼体内模型验证了结果。PCSK9 缺乏导致所有细胞系的细胞增殖受到强烈抑制。在脂质代谢水平上，PCSK9 抑制导致细胞内中性脂质、磷脂和多不饱和脂肪酸增加以及脂质氢过氧化物积累增加。分子信号分析涉及 sequestome 1/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (p62/Keap1/Nrf2) 抗氧化轴的破坏，导致铁死亡，其形态特征通过电子和共聚焦显微镜得到确认。使用斑马鱼异种移植实验验证了 PCSK9 缺乏的抗肿瘤作用。抑制 PCSK9 可有效破坏肿瘤代谢过程，诱导代谢衰竭并增强癌细胞对铁触发脂质过氧化的脆弱性。我们提供了强有力的证据支持抗 PCSK9 方法的药物重新定位以治疗肝癌。
诱导物的父本染色体消除引发油菜双单倍体的诱导
合成的八倍体油菜籽 Y3380 在用作花粉供体为植物授粉时可诱导母本双单倍体。但双单倍体形成的潜在机制仍不清楚。我们推测双单倍体诱导发生在诱导系的染色体传递到母本卵细胞，并通过受精形成合子时。在合子有丝分裂过程中，父本染色体被特异性地消除。在消除过程中，部分父本基因可能通过同源交换渗入母本基因组。然后，合子单倍体基因组加倍（早期单倍体加倍，EH 现象），加倍的合子继续发育成完整的胚胎，最终形成双单倍体后代。为了验证假设，本研究以八倍体Y3380品系为标记，将4122-cp4-EPSPS外源基因回交，得到六倍体Y3380-cp4-EPSPS作为父本材料，对3个不同的母本材料进行授粉。在授粉后48 h观察诱导品系与母本杂交的受精过程，受精率分别达到97.92%和98.72%。授粉12 d后，用原位PCR检测胚中存在cp4-EPSPS，授粉后13 — 23 d，F 1 胚含有cp4-EPSPS基因的概率高达97.27%，而后逐渐下降，在23 — 33 d时为0%。同时免疫荧光观察了3~29天胚胎中cp4-EPSPS的表达情况。随着胚胎的发育，cp4-EPSPS标记基因不断丢失，伴随胚胎死亡，30天后在存活的胚胎中检测不到cp4-EPSPS的存在。同时对诱导后代的SNP检测证实了双单倍体的存在，进一步表明诱导过程是由于父本染色体特异性的丧失引起的。四倍体诱导后代表现出诱导系基因位点的筛选，有杂合性，也有纯合性。结果表明，在诱导过程中，诱导系染色体被消除。
卡维地洛治疗心力衰竭：β受体阻滞剂再度引发关注
乍一看，使用 β 受体阻滞剂治疗心力衰竭的想法似乎违反直觉。β 受体阻滞剂可以降低血压，但许多心力衰竭患者已经出现低血压。此外，β 受体阻滞剂具有负性肌力作用，这似乎会加剧心力衰竭所致的心脏功能减弱。尽管如此，曾经被禁止用于心力衰竭的 β 受体阻滞剂正逐渐被接受作为治疗方案的一部分。事实上，卡维地洛是美国食品和药物管理局批准的最新 β 受体阻滞剂，可用于治疗心力衰竭，因为临床研究表明它可以降低发病率和死亡率，甚至可能减缓心力衰竭的进展。人们对 β 受体阻滞剂治疗心力衰竭重新产生兴趣的原因是，随着对其病理生理学的了解不断增加，近几年治疗方法发生了巨大变化。 1-3 治疗的重点已经从充血性心力衰竭的水肿转移到心脏损伤和血流受损时发生的神经体液和炎症反应。4 本文总结了当前治疗心力衰竭的一些想法，包括为什么、何时以及如何使用卡维地洛。
HIV-1 候选疫苗的设计和表征，以引发针对多个表位的抗体
设计和表征 HIV-1 候选疫苗以引发针对多个表位的抗体 Harry B. Gristick 1 、Harald Hartweger 2 、Yoshiaki Nishimura 3 、Edem Gavor 1 、Kaito Nagashima 1 、Nicholas S. Koranda 1 、Priyanthi NP Gnanapragasam 1 、Leesa M. Kakutani 1 、Luisa Segovia 1 、Olivia Donau 3 、Jennifer R. Keeffe 1 、Anthony P. West, Jr. 1 、Malcolm A. Martin 3 、Michel C. Nussenzweig 2,4 、Pamela J. Bjorkman 1,* 1 加州理工学院生物学和生物工程部，美国加利福尼亚州帕萨迪纳市 2 洛克菲勒大学分子免疫学实验室，美国纽约州纽约 10065 3美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院国家过敏和感染性疾病研究所分子微生物学系。4 洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所，纽约州纽约市 10065，美国
线粒体丙酮酸转运的丧失会引发心脏糖原的积累和心力衰竭
非标准缩写和首字母缩写2-DG，2-脱氧葡萄糖； kg，α-ketoglutarate; ADP，腺苷二磷酸； AMP，单磷酸腺苷； ATP，三磷酸腺苷； Angii，血管紧张素II； Cr，肌酸； DHAP，二羟基丙酮磷酸盐；粮农组织，脂肪酸氧化； FBP，果糖双磷酸酯； G6P，6-磷酸葡萄糖； GSD，糖原储存疾病； KD，生酮饮食； Kegg，基因和基因组的京都百科全书； LF，低脂； MPC，线粒体丙酮酸载体； NAD+和NADH，氧化和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； NADP+和NADPH，氧化和减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐； PCR，磷酸盐； PEP，磷酸烯醇丙酮酸； P/M，丙酮酸/苹果酸； R5p，5磷酸核糖； RT-QPCR，逆转录定量PCR，SEDO7P，SEDOHEPTULOSE 7-磷酸盐； UDP，尿苷二磷酸盐； UHPLC，超高性能液相色谱
突变诱导的 LZTR1 聚合引发隐性 Noonan 综合征的心脏病理
亚历山德拉·维多利亚·巴斯利、1,2,4,20 O´scar Gutie´rrez-Gutie´rrez、1,2,20 Elke Hammer、3,5 Fabian Koitka、1,2,4 Amin Mirzaiebadizi、6 Martin Steinegger、7 Constantin Pape、4,8 Linda Bo´hmer、1 Henning Schroeder、9 Mandy克莱因索格、1,2 梅兰妮·恩格勒、10 离子·克里斯蒂安·西尔斯泰亚、10 洛萨·格雷默、11,12 迪特·威尔博尔德、11,12 珍妮·阿尔特姆·乌勒、13,14 菲利克斯·马尔巴赫、15,16 格德·哈森福斯、1,2,4 沃尔夫拉姆-休伯特·齐默尔曼、2,4,17,18穆罕默德·礼萨·艾哈迈迪安，6 Bernd Wollnik, 2,4,19 和 Lukas Cyganek 1,2,4,18,21,* 1 哥廷根大学医学中心心脏病学和肺病学诊所干细胞科，哥廷根，德国 2 德国心血管研究中心 (DZHK)，哥廷根，德国 3 德国心血管研究中心 (DZHK)，格赖夫斯瓦尔德，德国 4 哥廷根大学卓越集群“多尺度生物成像：从分子机器到可兴奋细胞网络”(MBExC)，哥廷根，德国 5 格赖夫斯瓦尔德大学医学院遗传学和功能基因组学跨学院研究所，格赖夫斯瓦尔德，德国 6 乌塞尔多夫海因里希海涅大学医学院和大学医院生物化学和分子生物学 II 研究所，乌塞尔多夫，德国 7 生物科学学院，首尔国立大学，首尔，韩国 8 乔治·奥古斯特·哥廷根大学计算机科学研究所，哥廷根，德国 9 马克斯·普朗克多学科科学研究所 NMR 信号增强组，哥廷根，德国 10 乌尔姆大学应用生理学研究所，乌尔姆，德国 11 海因里希·海涅大学物理生物学研究所，乌塞尔多夫，德国 12 生物信息处理研究所、结构生物化学研究所（IBI-7），J ulich GmbH 公司，J ulich，德国 13 科隆大学医学院和科隆大学医院科隆基因组学中心，科隆，德国 14 柏林医学系统生物学研究所基因组学平台，马克斯·德尔布吕克分子医学中心 - 柏林，德国 15 科隆大学医院人类遗传学研究所，科隆，德国 16 研究所海德堡大学人类遗传学研究所，海德堡，德国 17 哥廷根大学医学中心药理学和毒理学研究所，哥廷根，德国 18 弗劳恩霍夫转化医学和药理学研究所 ITMP 转化神经炎症和自动显微镜研究所，哥廷根，德国 19 哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所，哥廷根，德国 20 这些作者贡献相同 21 主要联系人 *通信地址：lukas.cyganek@gwdg.de https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114448
多功能磁性纳米粒子在小鼠黑色素瘤模型中引发抗肿瘤免疫
A 马德里纳米科学高级研究中心 (Imdea Nanociencia)，马德里 28049，西班牙 B 哈佛大学约翰·保尔森工程与应用科学学院，马萨诸塞州剑桥 02138，美国 CWAGITY BIGIDUTE FOR 波士顿，马萨诸塞州 02115，美国 D 马德里大学公主医院免疫学服务部，公主卫生研究所，马德里 28006，西班牙 E 纽约大学坦登工程学院生物医学工程系。纽约大学格罗斯曼医学院医学系，纽约大学，纽约州纽约 10010，美国 G 国家生物技术中心 Unity De Nabototecnologíada (CNB-CSIC)，马德里 28049，西班牙
XBB.1.5单价mRNA疫苗助推器引发针对新兴SARS-COV-2变体的中和抗体
covid-19疫苗最近已通过SARS-CO-V-2 XBB.1.5单独的SARS-CO-V-2 XBB的尖峰蛋白进行了更新，但它们在人类中的免疫原性尚未得到充分评估和报道，尤其是针对快速扩张的新兴病毒。现在，我们报告说，对未感染的个体进行了更新的单价mRNA疫苗（XBB.1.5 mV），增强了血清病毒 - 病毒中和抗体，不仅对XBB.1.5（27.0倍）（27.0倍）和当前主导的Eg.5.1（27.6倍）（27.6倍），而且还有像XBB.5.1（27.6倍），而且还有关键的empent viruse和J.1和H hv.1，J.1和J.1，J。 JN.1（13.3-27.4倍）。在先前被Omicron子变量感染的个体中，对所有经过测试的病毒变异体的血清中和滴度被提升至最高水平（1,764至22,978）。虽然更新的疫苗仍然很明显免疫印迹，但它的严重程度不如先前授权的二价BA.5疫苗。我们的发现强烈支持官方建议，以广泛应用更新的Covid-19-19疫苗，以进一步保护公众。