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抗精神病药物及其他药物对抗精神病药物恶性综合征发生发展的作用
抗精神病药物治疗的患者中，神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 是一种罕见但严重且有时致命的并发症，其潜在机制仍不清楚。精神病的药物治疗很复杂，通常涉及两种或两种以上药物的组合，包括抗精神病药物以外的药物。在本研究中，我们使用日本药物不良事件报告 (JADER) 数据库广泛调查与 NMS 相关的药物及其相关途径，以及 NMS 中的药物间相互作用 (DDI)。所有分析均使用 2004 年 4 月至 2022 年 5 月 JADER 数据库中的数据进行。使用报告比值比 (ROR) 和比例报告比 (PRR) 评估单一药物信号，并使用京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 研究药物途径。使用 Ω 收缩测量和卡方统计模型评估 DDI。 JADER 数据库中与 20 例或更多 NMS 病例相关的所有药物都显示出 NMS 信号，包括非抗精神病药物。与药物相关的通路包括与抗精神病药物相关的多巴胺能或血清素能突触。已确认几种显示单一药物信号的药物组合会导致 NMS 的 DDI。这项研究证实了各种药物（包括非精神病药物）与 NMS 的显著关联，并表明与这些药物相关的各种通路可能参与 NMS 的进展。此外，发现这些药物的几种组合会相互作用（DDI），从而增加 NMS 的风险，这表明在使用这些药物时应采取适当的谨慎措施。
鉴定恶性疟原虫的红细胞侵袭途径中的潜在药物靶标
摘要红细胞侵袭阶段在恶性疟原虫中在繁殖，性测定和耐药性中起着关键作用。为了确定红细胞侵袭阶段中的关键基因和途径，使用了W2MEF菌株的基因集（GSE129949）和RNA-SEQ计数数据进行进一步分析。进行了一项综合生物启动研究研究，以审查基因作为潜在的药物靶标。487差异表达的基因（DEG）具有调整后的P值<0.001富含47个基因本体论（GO）项，这些术语基于超几何分析P值<0.01。蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析是使用具有较高置信度相互作用的DEG进行的（PPI评分阈值= 0.7）。MCODE和CYTOHUBBA应用程序用于定义轮毂蛋白，并根据多个拓扑分析和MCODE分数对它们进行排名。此外，通过使用MPMP数据库中的322个基因集进行基因集富集分析（GSEA）。通过领先分析确定了多个重要基因集中涉及的基因。我们的研究确定了编码蛋白质的六个基因，这些基因可能是与蛋白质侵袭阶段有关的潜在药物靶标，与MerozoITE的运动性，细胞周期调节，G依赖性蛋白激酶磷酸化，微蛋白蛋白的控制，微管组装的控制和性承诺有关。根据DCI（药物置信度指数）和预测结合口袋的值计算这些蛋白质的可药物性。表现出最好的结合袋值的蛋白质受到深度学习的虚拟筛选。该研究以抑制剂鉴定的蛋白质的药物结合评分来确定最佳的小分子抑制剂。
GeneTargeter：针对疟原虫恶性疟原虫进行基因组编辑的自动化计算机设计
摘要 对人类疟疾病原体恶性疟原虫中大量描述不详的蛋白质进行功能表征需要工具来实现基因组规模的扰动研究。在这里，我们介绍了 GeneTargeter (genetargeter.mit.edu)，这是一种软件工具，用于自动设计同源定向修复供体载体，以实现恶性疟原虫基因的基因敲除、条件性敲除和表位标记。我们展示了 GeneTargeter 辅助的六种不同类型的恶性疟原虫基因组敲除和条件性敲除构建体的基因组规模设计，并通过成功的供体载体组装和转染实验验证了计算设计过程。该软件的模块化特性可容纳任意目标载体，并允许定制设计，以扩展在疟原虫和其他生物体中可获得的基因组操作结果。
一种针对疟疾病原体恶性疟原虫的溴结构域PFBDP1的新型抑制剂
疟疾中耐药性的兴起需要探索新颖的治疗策略。靶向表观遗传途径可以开放新的有前途的治疗途径。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。 利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。 通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。 我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。 使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。
机器学习在恶性疟原虫定量结构-活性关系建模中的应用系统评价
摘要 疟疾在全球造成 200 多万人死亡。为了拉平这条曲线，需要开发新的高效抗恶性疟原虫药物。主要挑战包括缺乏适合抗恶性疟原虫检测的动物模型、对一线药物的耐药性、缺乏疫苗以及疟原虫复杂的生命周期。令人高兴的是，由于制药公司发布了大量数据集，出现了新的抗疟药物发现方法。本综述深入了解了这些新的药物发现方法，涵盖了不同的机器学习工具，这些工具有助于开发新化合物。它系统地回顾了机器学习在预测、分类和聚类抗恶性疟原虫生物活性化合物的 IC 50 值方面的应用和前景。作者确定了许多尚未用于此目的的机器学习工具。然而，随机森林和支持向量机已经广泛应用于有限的化合物数据集。
GeneTargeter：在疟原虫寄生虫中的基因组编辑中自动化，恶性疟原虫
丰富度与更好的编辑活动有关[54，55]。均聚物据报道偶尔会降低SGRNA效率[54-56]。 可以用两种算法之一来计算sgrna裂解预期位点的预测概率的目标分数：（1）Doench等人开发的原始规则集2分数。 cas9 sgrnas [57]，并以方位角更新（github.com/microsoftresearch/azimuth）;或（2）用于与CAS12A SGRNA一起开发的Cindel分数[53]。 最后，可用的靶向活动评分算法包括HSU等人开发的分数。 [58]和Doench等人开发的切割确定（CFD）得分。 [57]。 两者都是基于选择的SGRNA与目标基因组中所有其他可能的SGRNA之间成对比较的分数，并且使用系数矩阵确定成对得分，该系数矩阵在SGRNA中考虑了不匹配位置，以及在CFD得分的情况下确定了不匹配的身份。 因为两个分数的系数矩阵均来自均聚物据报道偶尔会降低SGRNA效率[54-56]。可以用两种算法之一来计算sgrna裂解预期位点的预测概率的目标分数：（1）Doench等人开发的原始规则集2分数。cas9 sgrnas [57]，并以方位角更新（github.com/microsoftresearch/azimuth）;或（2）用于与CAS12A SGRNA一起开发的Cindel分数[53]。最后，可用的靶向活动评分算法包括HSU等人开发的分数。[58]和Doench等人开发的切割确定（CFD）得分。[57]。两者都是基于选择的SGRNA与目标基因组中所有其他可能的SGRNA之间成对比较的分数，并且使用系数矩阵确定成对得分，该系数矩阵在SGRNA中考虑了不匹配位置，以及在CFD得分的情况下确定了不匹配的身份。因为两个分数的系数矩阵均来自
PfFBXO1 对恶性疟原虫在无性和传播阶段的内膜复合物形成至关重要
疟原虫通过裂殖生殖复制，即异步核分裂，然后是半同步分裂和胞质分裂。成功的分裂需要双层膜结构，即内膜复合体 (IMC)。在这里，我们证明 Pf FBXO1 (PF3D7_0619700) 对无性分裂和配子体成熟都至关重要。在弓形虫中，FBXO1 同源物 Tg FBXO1 对子细胞支架的发育和子细胞 IMC 的组成部分至关重要。我们证明 Pf FBXO1 在发育中的裂殖子顶端区域附近形成类似的 IMC 起始支架，并单侧定位在恶性疟原虫的配子体中。虽然 Pf FBXO1 最初定位于分裂寄生虫的顶端区域，但随着分裂的进展，它会显示出类似 IMC 的定位。类似地，Pf FBXO1 定位于配子体中的 IMC 区域。诱导敲除 Pf FBXO1 后，寄生虫会发生异常的分节和有丝分裂，产生无法存活的子代。缺乏 Pf FBXO1 的配子体形状异常，无法完全成熟。蛋白质组学分析确定 Pf SKP1 是 Pf BXO1 的稳定相互作用伙伴之一，而其他主要蛋白质包括多种 IMC 膜蛋白和膜蛋白。我们假设 Pf FBXO1 是恶性疟原虫有性和无性阶段中 IMC 生物合成、染色体维持、囊泡运输和泛素介导的蛋白质翻译调控所必需的。
医疗政策 - 基因检测 - 针对恶性条件的多个基因（面板）的NGS。
和造血性恶性疾病描述/背景传统的癌症肿瘤位置，等级，阶段和患者的潜在身体状况的治疗方法已在临床肿瘤学中使用，以确定特定癌症的治疗方法，其中可能包括手术切除，电离辐射，全身化学疗法或组合。目前，根据它们出现的组织，器官或身体室，对一些100种不同类型的癌症进行了广泛的分类。在招募受试者并根据这种传统分类方案对结果进行分类的研究开发和评估了临床护理中的大多数治疗方法。这种传统的癌症治疗方法并不能反映分子水平上癌症的广泛多样性。虽然按器官类型，阶段和等级进行治疗可能表现出统计学上显着的治疗疗效，但只有一组患者可以从临床上获得显着的好处。癌症治疗对在传统临床试验中接受治疗的所有患者有效是不寻常的。Spear等人（2001）分析了用于治疗多种重要疾病的主要药物的功效。1他们报道了治疗反应的异质性，指出癌症化学治疗剂的25％率低25％，大多数药物的反应率下降到50％至75％。癌症治疗的低率表明需要更好地识别与治疗反应相关的特征，并更好地靶向治疗以具有更高的治疗反应率。靶向癌症治疗临床反应中的大部分变异性可能是遗传变异引起的。在每种广泛的癌症中，癌症的遗传基础可能存在很大的变化。靶向癌症治疗是指特定患者癌症中存在的遗传异常的鉴定，以及针对特定遗传异常的药物的使用。遗传标记物的使用允许癌症通过分子水平定义的“途径”进一步分类。
免疫逃避机制的激活是人类细胞恶性转化过程的一部分
人类细胞的恶性转化与它们的重新编程有关，这导致了不受控制的增殖，并在同一时间的生化途径的生化激活形成了癌症免疫逃避机制。然而，没有概念上的理解，即免疫逃避的途径和免疫检查点蛋白的表达是否构成了恶性转化过程的一部分，或者它们是否是由试图攻击正在遭受过这种情况下或已经发生恶性转化的细胞的T淋巴细胞和天然杀手（NK）触发的。为了解决这个基本问题，我们使用包含称为ptaquiloside的致癌性碱基的铜提取物对BEAS-2B人支气管上皮细胞和RC-124非恶性的人肾细胞进行实验性恶性转化。这种转化导致细胞增殖速度的显着上调，同时导致了关键免疫检查点蛋白的表达显着上调 - galectin-9，编程死亡配体1（PD-L1），indoleamine 2,3-二氧酶（IDO1）。它们的表达水平的增加与HIF-1转录复合物的水平和活性以及转化生长因子β型1（TGF-β）-SMAD3信号通路的水平和活性一致。与T细胞共培养时，与原始的非转化细胞相比，转化的上皮细胞显示出更高，更有效的免疫逃避活性。因此，这项工作解决了一个非常重要的科学和临床问题，并建议在人类细胞的恶性转化过程中激活癌症免疫逃避机制，无论微环境中存在免疫细胞。
恶性疟原虫疟疾引起的延迟性小脑共济失调：一种罕见的并发症
一名 49 岁女性因言语不清、上肢震颤、行走时感觉不平衡和头晕而到苏丹中部喀土穆州的一家医院就诊，这些症状持续了 5 天。12 天前，她报告有 3 天的发烧和发冷病史，为此她每天服用四次 500 毫克的对乙酰氨基酚片。患者没有皮疹、感冒或头痛病史，也没有颈部疼痛、感觉或运动障碍。此外，她没有延髓症状、呕吐、近期接种疫苗或酗酒史，也不吸烟、没有关节痛或体重波动。入院前，她未被诊断出患有疟疾，也没有接受任何抗疟治疗。在临床检查中，患者意识清醒，对时间、地点和人有定向力。她的脉搏（76/min）、呼吸频率（17/min）、血压（90/50）和体温（39°C）均正常。神经系统检查未发现脑膜炎的证据。然而，患者有共济失调步态、构音障碍、上肢震颤、轮替运动障碍和肌张力低下，但没有运动迟缓、僵硬和眼球震颤。此外，她的感觉正常。对脑部进行了磁共振成像（MRI）以排除感染后小脑炎的可能性，结果显示脑结构和脑室系统正常，没有出血或梗塞的证据，也没有中线移位。进行了脑电图检查，结果也正常。从患者身上采集了血样并送往实验室进行常规检查。进一步检查发现小细胞低色素性贫血，并证实外周血涂片中有恶性疟原虫配子体。Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、主要地方性虫媒病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒的病毒筛查均为阴性。肝功能检查显示血清胆红素0.7 mg/dL，总蛋白7.6 g/dL，血清白蛋白5.8 g/dL，碱性磷酸酶79 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）21 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）26 U/L。肾功能检查显示血液中尿素（27 mg/dL）和血清肌酐（0.71 mg/dL）正常。全血细胞计数检查显示白细胞增多（12.3×10 3 ），血红蛋白11.0 g/dL，血小板计数149×10 3 。采集痰液样本，抗酸杆菌阴性。患者口服（PO）蒿甲醚/卢米凡特林四片（每片20 mg蒿甲醚；120 mg卢米凡特林）作为初始剂量，8小时后口服四片，