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恶性疟原虫 IPP 通路的皮摩尔抑制剂
腹腔疟原虫是一种毁灭性的寄生虫病，仍然是全球发病和死亡的主要原因 (1)。面对一线药物的耐药性，迫切需要具有新作用方式的抗疟药 (2)。异戊二烯前体生物合成是抗疟药物开发的一个有吸引力的目标，因为它在顶复门寄生虫中是必需的和特异性的 (3)。与大多数利用 MVA 途径合成异戊烯二磷酸 (IPP) 的真核生物不同，疟原虫采用细菌 MEP/DOXP 途径。因此，MEP 途径中的所有七种酶在人体细胞中均不存在，从而最大限度地减少了针对这些酶的化合物的潜在脱靶毒性 (4)。与此一致，在 I 期和 II 期人类疟疾试验中测试的 MEP 途径酶 DXR 抑制剂膦胺霉素在口服或皮下给药时耐受性良好，并且显示出寄生虫清除时间 <48 小时 (3, 5-7)。遗憾的是，磷胺霉素血清半衰期短，口服生物利用度差（3, 6, 8），这可能导致 50% 的患者感染复发（6）。
内生真菌
抗生素耐药性 (AMR) 的威胁日益严重，这凸显了持续供应新型抗菌剂的必要性。作为共生体寄生在植物组织内的内生菌微生物一直是潜在抗菌物质的来源。然而，许多新型和有效的抗菌剂尚未从这些内生菌中发现。本研究探讨了内生真菌作为具有抗菌能力的新型生物活性化学物质来源的潜力。这些真菌通过聚酮合酶 (PKS) 和非核糖体肽合成酶 (NRPS) 途径合成聚酮和肽等次级代谢产物。诸如异戊烯基吲哚生物碱和富马酸等著名物质已显示出对抗多重耐药性感染性病原体的良好抗菌和抗真菌特性。本综述还强调了内生菌与其宿主植物之间的共生关系，这对于次级代谢产物的产生至关重要。该研究重点关注内生菌分离方法的重要性，并提出将其用于可持续农业、生物修复和医学。未来的研究将内生菌生物多样性分析与新一代测序 (NGS) 和纳米技术相结合，可以提供对抗抗菌药物耐药性的新技术，并为多个行业的可持续发展做出贡献。
研究了分枝杆菌中MEP途径的新型ISPE抑制剂
摘要：在减轻人类病原体伤害的最新努力中，许多生物合成途径已被广泛评估，以抑制病原体生长和确定药物靶标的能力。这种途径的重要产物/靶标之一是等二磷酸。异戊烯基双磷酸是类异型的通用前体，这对于微生物的正常功能至关重要。通常，两种生物合成途径导致异端二磷酸盐的形成：（1）动物中的甲丙酸途径； （2）许多细菌中的非甲酸盐或甲基疫霉素（MEP）以及一些原生动物和植物。由于在哺乳动物细胞中找不到MEP途径，因此它被认为是针对各种人类病原体（包括结核分枝杆菌（M.TB））开发抗菌剂的有吸引力的靶标。在MEP途径中，4-二磷酸2-C-C-甲基-D-雄性激酶（ISPE）磷酸化4-二羟基丁基-2-C-C-甲基-D-鞭毛醇（CDPME）以形成4-二羟基tididyl- 2-甲基 - 2-甲基 - 2-甲基 - 二甲基2-哲学2-磷酸2-磷酸盐（CDP）。通过对接ISPE蛋白进行了针对1500万种化合物的虚拟高通量筛选。我们鉴定出一种活性异位化合物，该化合物显示出酶促活性。也就是说，针对M.TB ISPE的6 µg/ml的IC 50和M.TB（H37RV）的MIC为12 µg/ml。因此，我们设计和合成了类似的新型异构菌化化合物，并将它们针对分枝杆菌进行了测试，观察到5 µg/ml的MIC针对M. Avium。这项研究将为开发针对病原体中MEP途径的新型抗菌剂提供必要的关键见解。
对温度传感器整合到钠离子电池中的保护涂层的兼容性研究
抽象的仪器电池电池（即包含传感器的那些）和智能电池（具有集成控制和通信电路）对于开发下一代电池技术（例如钠离子电池（SIB））至关重要。参数的映射和监视，例如温度梯度的量化，有助于改善单元格设计并优化管理系统。必须保护集成的传感器免受严酷的电解环境。最先进的涂料包括使用Parylene聚合物（我们的参考案例）。我们将三种新型涂料（基于丙烯酸，聚氨酯和环氧树脂）应用于安装在柔性印刷电路板（PCB）上的热敏电阻阵列。我们系统地分析了涂料：（i）电解质小瓶中的PCB浸没（8周）； （ii）分析插入硬币细胞的样品； （iii）分析1AH小袋SIBS的传感器和细胞性能数据。基于钠的液体电解质，由溶解在碳酸乙烯酸乙酯和碳酸二乙二烯的混合物中的1 m溶液（NAPF 6）的比例为3：7（v/v％）的混合物组成。我们的新型实验表明，基于环氧的涂层传感器提供了可靠的温度测量。与戊烯传感器相比，观察到的出色性能（据报道，一个样品的错误结果，在电解质中浸入5 d以下）。核磁共振（NMR）光谱在大多数测试的涂层的情况下显示，在暴露于PCBS涂抹的不同涂层期间发生了其他物种。基于环氧的涂层表现出对电解环境的韧性，并且对细胞性能的影响最小（与未修饰的引用相比，在2％的硬币细胞中，容量降解在2％以内，小袋细胞的3.4％以内）。这项工作中详细介绍的独特方法允许传感器涂层在现实且可重复的细胞环境中进行试验。这项研究首次证明了这种基于环氧树脂的涂层使可扩展，负担得起和弹性的传感器能够集成到下一代智能SIBS上。
唑来膦酸与抗 EGFR 抗体西妥昔单抗偶联治疗结直肠癌类器官
摘要 背景 抗体-药物偶联物 (ADC) 是治疗实体瘤和血液系统癌症的重要治疗选择。抗表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体西妥昔单抗 (Cet) 用于治疗结直肠癌 (CRC)。通过用氨基双膦酸盐唑来膦酸 (ZA) 引发肿瘤细胞，然后通过丁酸嗜蛋白 (BTN) 家族成员（如 BTN3A1 和 BTN2A1）呈递异戊烯基焦磷酸，可引发抗 CRC V δ 2 细胞溶解性 T 淋巴细胞。阻碍 ZA 靶向 CRC 的一个主要缺点是氨基双膦酸盐的骨向性。方法 将 DNA 的磷酸基团标记到蛋白质的氨基上后，在咪唑存在下将 ZA 的磷酸基团与 Cet 的游离氨基连接起来。通过基质辅助激光解吸电离质谱和电感耦合等离子体质谱分析确认了 Cet-ZA ADC 的生成。在 Geltrex 圆顶盒中用化学定义的无血清培养基获得了 13 个 CRC 类器官。通过流式细胞术、结晶紫和细胞毒性探针测定以及图像分析检测 V δ 2 T 细胞对 CRC 类器官的增殖和细胞溶解活性激活。通过自动免疫染色、全玻片扫描和数字病理成像的计算机化分析进行免疫组织化学和定量 BTN3A1 或 BTN2A1 表达以及 CRC 中肿瘤浸润的 V δ 2 T 细胞数量。结果新型 ADC Cet-ZA 的生成率为 4.3，并显示出与未偶联抗体相似的反应性。更重要的是，患者来源的 CRC 类器官或 CRC 肿瘤细胞悬浮液在用 Cet-ZA 引发时可触发外周血和肿瘤浸润淋巴细胞中 V δ 2 T 细胞的扩增。此外，Cet-ZA 触发 V δ 2 T 细胞介导的 CRC 类器官杀伤。不仅在 CRC 类器官中检测到了 BTN3A1 和 BTN2A1 的表达，而且在 CRC 标本中也检测到了相当数量的肿瘤浸润 V δ 2 T 细胞。结论这些发现证明了 Cet-ZA ADC 可用于特异性靶向 CRC 类器官，并可能提出一种将氨基双膦酸盐递送至 EGFR + 实体瘤的新实验方法。
2023-2024研讨会摘要 - 化学
Joshua Baccile, Organic Chemistry Elucidating the Role of Five Carbon Metabolism in Disease Isoprenoids are structurally diverse metabolites with an array of critical bioactivities which include cell membrane integrity (e.g., cholesterol), glycoprotein synthesis (e.g., the dolichols), steroid hormone signaling (e.g., androgens,雌激素和皮质醇）和线粒体健康（例如辅酶Q）。人类类人源自甲酸（MVA）途径，而许多植物和细菌都利用甲基红细胞thritol磷酸MEP MEP途径。MVA和MEP途径都在相同的两个结构相关的五碳前体上收敛，分别是焦磷酸异戊烯基（IPP）和二甲基乙烯基焦磷酸（DMAPP），这些链链被链链形成更高级别的类异on子。因此，IPP和DMAPP是所有生物体中所有类异on-的中央五碳前体。超出其作为前体的作用，IPP和DMAPP还直接修改了其他小分子（ATP）和大分子（37A tRNA）的作用，这是一种称为原始化的过程。IPP和DMAPP水平直接参与心血管疾病，最近与癌症，囊性纤维化和非酒精性脂肪肝病有关。 尽管对人类健康的重要性，但通过调节IPP和DMAPP的细胞内浓度以及IPP和DMAPP的独特生物活性而观察到的临床效应的机制相对较少。 这次演讲将集中在我们通过开发基于IPP和DMAPP的化学探针和用于代谢标记类吸收性分子和预苯基分子的方法的方法来弥合这一关键科学差距的努力。IPP和DMAPP水平直接参与心血管疾病，最近与癌症，囊性纤维化和非酒精性脂肪肝病有关。尽管对人类健康的重要性，但通过调节IPP和DMAPP的细胞内浓度以及IPP和DMAPP的独特生物活性而观察到的临床效应的机制相对较少。这次演讲将集中在我们通过开发基于IPP和DMAPP的化学探针和用于代谢标记类吸收性分子和预苯基分子的方法的方法来弥合这一关键科学差距的努力。我将讨论我们访问各种IPP和DMAPP类似物的合成方法。目前，我们利用这些化合物进行代谢标记研究，并研究IPP和DMAPP的独立生化活性。最后，我将讨论前肾上代谢标记的未来，该标记是以细胞特异性方式开发用于标记类异丙定和前化分子的方法。
植物基因编辑不再需要组织培养
植物基因编辑可对植物进行有针对性的改造，在作物的基因功能分析和精准育种方面显示出巨大的潜力[1]。要生产基因编辑植物，需要将基因编辑试剂[2]（例如 CRISPR/Cas9 成分）递送到植物细胞中。这涉及一个漫长、昂贵且劳动密集型的组织培养步骤，而且目前仅在有限数量的植物物种中可行，这成为植物基因编辑的主要瓶颈。在最近一期的《自然生物技术》上，由 Daniel F. Voytas 领导的明尼苏达大学研究小组描述了一种生产基因编辑植物的新方法，同时避免了组织培养的需要（图 1）[3]。该方法利用了分生组织的从头诱导。分化的植物细胞通常不能分裂或产生不同类型的细胞。然而，之前的研究表明，通过异位表达特定的发育调节因子，可以诱导已经分化的细胞形成分生组织。分生组织是包含未分化干细胞（分生细胞）的植物组织，这些干细胞能够进行细胞分裂，并能产生各种组织和器官。例如，在拟南芥中，WUSCHEL ( WUS ) 基因在胚胎发生中起着关键作用，过表达 WUS 可以促进营养生长向胚胎生长的转变 [ 4 ] 。SHOOT MERISTEMLESS ( STM ) 和 WUS 的联合异位表达可激活拟南芥中的一组分生组织功能，包括细胞分裂和器官发生 [ 5 ] 。 ipt 基因位于土壤细菌农杆菌的 Ti 质粒上，该基因编码异戊烯基转移酶，这种酶在植物中诱导细胞分裂素的生物合成，从而刺激器官发生[6]。在单子叶植物中，婴儿潮基因（Bbm）和 WUS 基因的过度表达可促进体细胞形成胚胎，从而提高转化效率[7]。Voytas 研究小组假设分生组织可以在发育调节因子的帮助下诱导。为了验证这一想法，使用多种启动子以不同的组合在本氏烟植物中表达了玉米 WUS2、拟南芥 STM、农杆菌 ipt 和其他发育调节因子。农杆菌用于传递转基因，并以荧光素酶作为报告基因。形成了分生组织状结构，这些结构长成具有荧光素酶表达的转基因植物，并且发现该特性是可遗传的。然后，使用相同的方法，将针对两个测试基因的单个向导 RNA (sgRNA) 与成功组合的发育调节剂一起引入组成性表达 Cas9 的转基因本氏烟叶中。在产生的芽中，可以验证目标基因的编辑，并且发现突变会传递给下一代。随后出现了一个问题，即在土壤中生长的植物上是否也能诱导分生组织。这种方法确实在许多双子叶植物中被证明是成功的，除了本氏烟草，在马铃薯和葡萄中也是如此。此外，还产生了基因编辑的本氏烟草植物，并且发现一些编辑过的植物不含有用于编辑的转基因。从头分生组织诱导方法被称为 Fast-TrACC（快速处理的农杆菌共培养），与传统的组织培养程序相比具有明显的优势（图 1）。首先，它大大缩短了生产基因编辑植物所需的时间，从几个月缩短到几周。其次，Fast-TrACC 不需要无菌条件，并且适用于在土壤中生长的植物。组织培养方法要求使用无菌工作台和无菌培养基，因此无组织培养方法需要的资源更少，并且适用于较小的群体。第三，当 Cas9 与 sgRNA 一起递送时，在某些情况下会产生基因编辑植物
Gunvant Patil
1.Patil G 、Patel R、Jaat R、Pattanayak A、Jain P、Srinivasan R. (2009) 谷氨酰胺改善鹰嘴豆 (Cicer arietinum L.) 芽形态发生 Acta Physiologiae Plantarum 。1;31(5):1077-84。2.Patil G 、Deokar A、Jain PK、Thengane RJ 和 Srinivasan R (2009) 开发基于磷酸甘露糖异构酶的农杆菌介导鹰嘴豆 (Cicer arietinum L.) 转化系统 Plant Cell Reports , 28 (11), pp.1669-1676。3.Patil G, Nicander B (2013) 在小立碗藓中鉴定出 tRNA 异戊烯基转移酶家族的另外两个成员。植物分子生物学。1;82(4- 5):417-26。4.Deshmukh R, Sonah H, Patil G , Chen W, Prince S, Mutava R, Vuong T, Valliyodan B 和 Nguyen HT (2014) 整合组学方法，提高大豆对非生物胁迫的耐受性。植物科学前沿，5，第 244 页。5.Patil G、Valliyodan B、Deshmukh R、Prince S、Nicander B、Zhao M、Sonah H、Song L、Lin L、Chaudhary J、Liu Y、Nguyen H (2015) 大豆 (Glycine max) SWEET 基因家族：通过比较基因组学、转录组分析和全基因组重测序分析获得的见解。BMC Genomics，16 (1)，第 520 页。6.Chen W, He S, Liu D, Patil GB , Zhai H, Wang F, Stephenson TJ, Wang Y, Wang B, Valliyodan B 和 Nguyen HT (2015) 甘薯香叶基香叶基焦磷酸合酶基因 IbGGPS 可增加拟南芥的类胡萝卜素含量并增强其渗透胁迫耐受性。PLoS One , 10 (9) 7.Prince SJ, Joshi T, Mutava RN, Syed N, Vitor, M, Patil G, Song L, Wang J, Lin L, Chen W, Shannon JG, Nguyen H (2015) 大豆品系抗旱转录组的比较分析，以对比冠层萎蔫。植物科学，240，第 65-78 页。8.Chaudhary、Patil GB、Sonah H、Deshmukh RK、Vuong TD、Valliyodan B 和 Nguyen HT (2015) 扩大组学资源以改善大豆种子组成性状。植物科学前沿，6，第 1021 页。9.Syed N、Prince S、Mutava R、Patil G*、Li S、Chen W、Babu V、Joshi T、Khan S 和 Nguyen H，(2015) 核心时钟、SUB1 和 ABAR 基因通过大豆中的可变剪接介导洪水和干旱反应。《实验植物学杂志》，66 (22)，第 7129-7149 页。10.Prince SJ、Song L、Qiu D、dos Santos J、Chai C、Joshi T、Patil G、Valliyodan B、Vuong TD、Murphy M 和 Krampis K (2015) 大豆种质中根结构相关基因的遗传变异，是改良栽培大豆的潜在资源。11.12.BMC 基因组学，16 (1)，第 132 页。Sonah H、Chavan S、Katara J、Chaudhary J、Kadam S、Patil G 和 Deshmukh R (2016) 谷物中木聚糖酶抑制蛋白 (XIP) 基因的全基因组鉴定和表征。Indian J. Genet。Plant Breed，76，第 159-166 页。Asekova S、Kulkarni K、Patil G、Kim M、Song J、Nguyen HT、Shannon J 和 Lee J (2016) 野生 (G. soja) 和栽培 (G. max) 大豆杂交种芽鲜重的遗传分析。Molecular Breeding，36 (7)，第 103 页。13.Song L, Nguyen N, Deshmukh R, Patil GB , Prince S, Valliyodan B, Mutava R, Pike S, Gassmann W 和 Nguyen H, (2016) 大豆 TIP 基因家族分析和