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AAV-RPGR 基因疗法挽救人类视网膜类器官模型中 RPGR 相关 X 连锁视网膜色素变性的视蛋白错误定位
摘要：视网膜色素变性 GTPase 调节剂 (RPGR) 基因内的变异是 X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 的主要原因，XLRP 是一种常见且严重的遗传性视网膜疾病。XLRP 的特征是光感受器的逐渐退化和丧失，导致视力丧失，并最终导致双侧失明。不幸的是，目前尚无针对 RPGR 相关 XLRP 的有效批准治疗方法。我们试图使用临床相关构建体研究 RPGR ORF15 基因补充在人类 RPGR 缺陷型视网膜类器官 (RO) 中的有效性。使用针对 RPGR 的成熟 CRISPR/Cas9 基因编辑方法生成同源 RPGR 敲除 (KO) 诱导的多能干细胞 (IPSC)。RPGR-KO 和同源野生型 IPSC 分化为 RO，并用于测试腺相关病毒 (AAV) RPGR (AAV-RPGR) 临床载体构建体。使用 AAV-RPGR 转导 RPGR-KO RO 成功恢复了 RPGR mRNA 和蛋白质的表达，并定位到杆状和锥状感光细胞中的感光连接纤毛。载体衍生的 RPGR 显示出与 WT RO 相同的谷氨酰化水平。此外，用 AAV-RPGR 治疗可恢复 RPGR-KO RO 内的视紫红质定位，从而减少对感光外核层的错误定位。这些数据提供了对 RPGR ORF15 基因补充在人类感光细胞中的功能效力的机制见解，并支持了之前报道的在 RPGR 相关 XLRP 患者中使用该载体构建体进行的 I/II 期试验的积极结果，该载体构建体目前正在进行 III 期临床试验。
用LCP-tacrolimus挽救的严重钙调神经蛋白抑制剂疼痛综合征
我们报告了一名30岁的男性患者，患有严重的钙神经抑制剂疼痛综合征（CIPS），死后供体移植后。将患者移植在基于Cyclospo Rine的一种基于免疫抑制剂方案上。在移植后三个月，他表现出了亚急性和衰弱的寡素疼痛，这些疼痛投射到了双腿的meta骨和膝盖上。临床检查和血液检查并未揭示出特殊的异常。磁共振成像显示弥漫性骨髓水肿，强烈暗示着CIPS（图1）[1]。除了密集的物理疗法外，免疫抑制方案被更改为延长释放（ER）他克莫司（Advagraf®），而没有显着改善。因此，该处理再次被修改为LCP-artacrolimus（Enkarsus®），具有逐步和实质性的CIPS临床改善。
自杀预防：您的行动可以挽救生命
谈到自杀和自杀风险，存在许多误解。作为安全信息传递的领导者，通过了解和分享有关自杀的事实来消除常见的误解，是预防和保护高危人群安全的有力工具。清晰客观地传达有关自杀的信息有助于减少风险因素并促进保护因素。
挽救生命，改善母亲的护理
由MBRRACE-UK提供的孕产妇，新生儿和婴儿临床结果审查计划是由医疗保健质量改善合作伙伴（HQIP）与国家临床审计和患者成果计划（NCAPOP）相关的。HQIP由皇家学院，皇家护理学院和国家声音的联盟领导。其目的是促进患者预后的质量提高。涉及机密查询的临床结果审查计划旨在帮助评估医疗保健质量，并通过系统地使临床医生，经理和政策制定者能够从不良事件和其他相关数据中学习，从而刺激安全和有效性的提高。HQIP持有委托，管理和开发国家临床审计和患者成果计划（NCAPOP）的合同，其中包括大约40个项目，涵盖了向拥有广泛医疗，外科和心理健康状况的人们提供的护理。由NHS England，Welsh政府，苏格兰政府的健康与社会护理部门资助，苏格兰政府，北爱尔兰卫生局以及泽西岛，根西岛州，曼尼西州和曼曼伊斯兰州www.hqip.org.uk/national-Aithital-Aittial-Programmes资助。
恢复海马葡萄糖代谢挽救了阿尔茨海默氏病的认知
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该预印本版的版权持有人于2024年6月28日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.06.23.598940 doi：Biorxiv Preprint
大脑发育过程中从头和挽救嘌呤合成的时空调节
嘌呤的水平，维持真核细胞体内平衡的必需分子，受到从头和救助合成途径的坐标的调节。在胚胎中枢神经系统（CNS）中，从头途径对于满足神经茎/促生细胞（NSPC）主动扩散的要求被认为至关重要。但是，在中枢神经系统开发期间，这两种途径如何平衡或分别使用。在这项研究中，我们显示了途径利用率的动态变化，并且在胚胎阶段和产后 - 成年小鼠脑的拯救途径上更依赖于从头途径。各种嘌呤合成抑制剂在体外的药理作用以及嘌呤合成酶的表达概况表明，胚胎大脑中的NSPC主要使用从头途径。同时，小脑中的NSPC同时需要从头和打捞途径。在从头抑制剂的体内给药导致前脑皮质区域严重下降症，表明沿胚胎大脑的前后轴沿着嘌呤的嘌呤需求梯度，而背侧前脑的皮质区域比腹膜或腹膜较高的嘌呤需求更高。 这种新皮层的组织学缺陷伴随着雷帕霉素复合物1（MTORC1）/核糖体蛋白S6激酶（S6K）/S6信号传导壳的强烈下调，这是一种至关重要的途径，用于细胞代谢，生长和生存。在从头抑制剂的体内给药导致前脑皮质区域严重下降症，表明沿胚胎大脑的前后轴沿着嘌呤的嘌呤需求梯度，而背侧前脑的皮质区域比腹膜或腹膜较高的嘌呤需求更高。这种新皮层的组织学缺陷伴随着雷帕霉素复合物1（MTORC1）/核糖体蛋白S6激酶（S6K）/S6信号传导壳的强烈下调，这是一种至关重要的途径，用于细胞代谢，生长和生存。这些发现表明，嘌呤途径对MTORC1信号传导和适当脑发育的时空调节的重要性。
挽救受损害的家庭贵重物品和传家宝
框架艺术绘画：除非湿玻璃，否则从湿或干的框架上取出。将其放在担架杆上。如果仍然湿，则用干净的海绵和蒸馏水冲洗泥浆并污垢。如果油漆层破裂，剥落或以其他方式看起来不稳定，请不要尝试清洁；咨询专业保护者。如果稳定，请用干净干燥的毛巾轻轻斑点画布的背面；避免压力扭曲画布。使用良好的循环而不是热或阳光干燥。为了增加循环，将画布朝上放在水平表面上，空间在担架下方。玻璃后面的艺术/照片/文档：除非物体似乎粘在玻璃上，否则从框架上删除。空气慢慢干燥，图像侧面没有任何触摸表面。如果物体被粘在玻璃上，请将其放在框架中，并将空气干玻璃侧向下进行以进行扫描或治疗。
一次注射 AAV 即可挽救听觉功能......
TMPRSS3 基因突变患者患有隐性耳聋 DFNB8/DFNB10。对于这些患者，人工耳蜗植入是唯一的治疗选择。一些患者的人工耳蜗植入效果不佳。为了开发针对 TMPRSS3 患者的生物治疗方法，我们构建了一种带有频繁的人类 DFNB8 TMPRSS3 突变的敲入小鼠模型。Tmprss3 A306T/A306T 纯合小鼠表现出与人类 DFNB8 患者相似的延迟性进行性听力损失。使用 AAV2 作为载体携带人类 TMPRSS3 基因，将 AAV2-h TMPRSS3 注射到成年敲入小鼠内耳会导致毛细胞和螺旋神经节神经元中表达 TMPRSS3。在平均年龄为 18.5 个月的 Tmprss3 A306T/A306T 小鼠中注射一次 AAV2-h TMPRSS3 即可持续恢复听觉功能，使其达到与野生型小鼠相似的水平。AAV2-h TMPRSS3 可挽救毛细胞和螺旋神经节神经元。这项研究证明了在人类遗传性耳聋老年小鼠模型中基因治疗的成功。它为开发 AAV2-h TMPRSS3 基因疗法治疗 DFNB8 患者奠定了基础，可作为独立疗法或与人工耳蜗植入相结合。
PLN 中 R14del 突变的基因编辑可挽救 PLN-R14del 相关心肌病
Tenaya 开发了一种基因疗法，旨在从单个腺相关病毒 (AAV) 载体传递 Cas9 和 PLN-R14del 特异性 sgRNA。我们首先在患者特异性人类 iPSC 衍生心肌细胞 (iPSC-CM) 中测试了我们的基因编辑疗法，发现它可以精确高效地编辑 PLN-R14del 等位基因，而不会影响野生型 PLN 等位基因。我们进一步在特征明确的小鼠模型中测试了不同剂量的 PLN-R14del 基因编辑疗法，发现 PLN-R14del 小鼠的心脏功能恢复到接近野生型水平。我们的临床前结果表明 PLN-R14del 基因编辑可能是 PLN-R14del 相关心肌病的一种有前途的疗法。