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World File Search System放射性核素
2024; 14(4): 1720-1743. doi: 10.7150/thno.92775 评论 铽放射性核素在核医学治疗诊断中的应用：从原子到床边
铽具有四种临床上可用于核医学的放射性核素：铽-149、铽-152、铽-155 和铽-161。它们相同的化学性质使得合成具有相同药代动力学特征的放射性药物成为可能，而它们独特的衰变特性使它们在成像和治疗应用中都很有价值。特别是，铽-152 和铽-155 分别是正电子发射断层扫描 (PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 成像的有用候选物；而铽-149 和铽-161 分别用于 α - 和 β - -/俄歇电子疗法。这种独特的特性使铽族成为治疗诊断学“配对”原理的理想选择。本综述讨论了铽基放射性药物的优势和挑战，涵盖了从放射性核素生产到床边给药的整个过程。文中详细阐述了铽的基本特性、四种有趣的放射性核素的生产路线，并概述了可用的双功能螯合剂。最后，我们讨论了临床前和临床研究以及核医学领域这一有希望的发展前景。
治疗诊断学肽受体放射性核素治疗...
越来越多的文献报道了肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 与其他抗肿瘤治疗的联合使用，以期产生协同效应，但可能增加安全性问题。增强 PRRT 结果的联合治疗基于改善肿瘤灌注、上调生长抑素受体 (SSTR)、使用 DNA 损伤剂进行放射增敏或靶向治疗。目前有几项 1 期或 2 期试验正在招募联合治疗方案的患者。PRRT 与细胞毒性化疗、卡培他滨和替莫唑胺 (CAPTEM) 的联合使用似乎具有临床应用价值，尤其是在胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 中，且安全性可接受。目前正在进行的临床试验正在测试术前新辅助 PRRT、静脉和动脉内应用途径的 PRRT 组合、PRRT 与不同放射性标记（α、β、Auger）SSTR 靶向激动剂和拮抗剂的组合、免疫检查点抑制剂 (ICI)、聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP1i)、酪氨酸激酶 (TKI)、DNA 依赖性蛋白激酶、核苷酸还原酶或 DNA 甲基转移酶 (DMNT)。在罕见的 NET（如副神经节瘤、嗜铬细胞瘤）中与 [ 131 I]I-MIBG 的组合以及新的非 SSTR 靶向放射性配体用于个性化治疗过程。本综述将概述正在进行的 PRRT 联合治疗的现状。
内分泌相关癌症的靶向放射性核素治疗
靶向放射性核素治疗在神经内分泌肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。目前可用的治疗方法包括 Lu-177 DOTATATE（获批用于治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET)）和 I-131 间碘苄胍 (MIBG)（获批用于治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 ( 1 , 2 )）。Lu-177 DOTATATE 是一种肽受体放射性核素治疗 (PRRT)，其靶向大多数分化良好的 NET 过度表达的生长抑素受体 (SSTR) 亚型。I-131 MIBG 依赖于去甲肾上腺素转运蛋白机制，该机制吸收来自神经嵴的组织中的胺，例如肾上腺髓质和交感神经系统 ( 3 )。肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 是一种靶向全身治疗，利用放射性标记肽将细胞毒性辐射水平直接传送至过度表达特定受体的肿瘤 ( 4 )。这种靶向放射性药物的全身给药可将治疗剂量的辐射传送至特定疾病部位，同时最大限度地减少辐射对健康组织的影响。
![[123i] CC1：一种靶向，螺旋钻电子的放射性药物，用于癌症的放射性核素治疗](/simg/f/fb9a5f947cdbcbf78ffd0dcc4a21cd8690e41920.webp)
[123i] CC1：一种靶向，螺旋钻电子的放射性药物，用于癌症的放射性核素治疗
聚（二磷酸腺苷核糖）聚合酶（PARP）已成为针对癌症的有效治疗策略，该策略靶向DNA损伤修复酶。PARP靶向化合物用螺旋钻电子标记 - 发射放射性核素可以被困在肿瘤组织中的大坝DNA附近，在肿瘤组织中，高电离电位和短距离促进螺旋杆电子通过产生复杂的DNA损害，从而杀死癌细胞，并对周围的正常组织产生最小的损害。在这里，我们报告了[123 I] CC1，这是一种123 I标记的PARP抑制剂，用于癌症的放射性治疗。方法：铜介导的123 i iododeboro-可提供的硼醇酯前体的iododeboro-nation [123 I] CC1。在人类乳腺癌，胰腺腺癌和胶质母细胞瘤细胞中确定了细胞摄取的水平和特异性[123 I] CC1的治疗效果。在携带人类癌异种移植物（MDA-MB-231，PSN1和U87MG）的小鼠中评估了[123 I] CC1的肿瘤摄取和肿瘤生长抑制。结果：在所有模型中，体外和体内研究表明[123 I] CC1的选择性摄取。signifer降低的克隆发育性，这是在体内因电离辐射抑制肿瘤生长抑制的代理，在体外观察到了几乎10BQ [123 I] CC1。静脉注射后1H的生物分布在1H时显示PSN1肿瘤异种移植物摄取0.9 6 0.06每克组织注射剂量。静脉内给药的[123 I] CC1（3 MBQ）能够显着抑制PSN1异种移植肿瘤的生长，但在表达PARP较低的异种移植物中的有效性较低。[123 I] CC1并未对正常组织引起显着毒性。结论：总之，这些结果表明[123 I] CC1作为表达PARP癌症的放射性疗法的潜力。
基于gadolinium的纳米颗粒将卵巢腹膜癌敏感到靶向放射性核素治疗
卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤（总生存率为5 Y，为46％）。OC。这项研究调查了使用[177 lu] lu-dota-trastuzumab（针对人类表皮生长因子受体2）的[177 lu] lu-dota-trastuzumab（一种抗体），基于gadolinium的纳米颗粒（GD-NP）是否会增加靶向放射性核素治疗的效率。GD-NP在常规外部光束放射疗法中具有放射敏作用，并已在临床II期试验中进行了测试。Methods: First, the optimal activity of [ 177 Lu]Lu-DOTA-trastuzumab (10, 5, or 2.5 MBq) combined or not with 10 mg of Gd-NPs (single injection) was investigated in athymic mice bearing intraperitoneal OC cell (human epidermal growth factor receptor 2 – positive) tumor xenografts.接下来，评估了[177 lu] lu-dota-trastuzumab具有GD-NP（3个给药方案）的5 MBQ的治疗效率和毒性。nacl，曲妥珠单抗加GD-NP和[177 lu] lu-dota-trastuzumab被用作控制。生物分布和剂量法，并对能量沉积进行蒙特卡洛模拟。最后，在3种癌细胞系中研究了GD-NPS的亚细胞定位和摄取以及组合的细胞毒性作用，以获取对所涉及机制的见解。结果：与GD-NP结合使用的最佳[177 lu] lu-dota-trastuzumab活性为5 MBQ。体外实验表明，与溶酶体共定位的GD-NP，其放射性敏感性是由氧化应激介导的，并被铁螯合剂脱脂型抑制。此外，与仅[177 lu] lu-dota-trastuzumab相比，获得最强的治疗性效率（肿瘤质量减少），在注射5 mg的GD-NPS/D（在24和72小时内24 h和72h）注射5 mg的GD-NPS/D（分隔6 h）[177 lu-lu-duudabab] lu-dababab abiabab。GD-NPS暴露于177 LU增加了螺旋钻的产量，但并不能增加吸收剂量。 结论：靶向放射性核素治疗可以与GD-NP结合使用，以增加治疗作用并减少注入活性。 作为GD-NP已在诊所中使用，这种组合可能是一种新的治疗方法，用于卵巢腹膜癌患者。GD-NPS暴露于177 LU增加了螺旋钻的产量，但并不能增加吸收剂量。结论：靶向放射性核素治疗可以与GD-NP结合使用，以增加治疗作用并减少注入活性。作为GD-NP已在诊所中使用，这种组合可能是一种新的治疗方法，用于卵巢腹膜癌患者。
铜-67标记的铃蟾肽用于前列腺癌的放射性核素靶向治疗
摘要：胃泌素释放肽受体 (GRPR) 是一种很有前途的分子靶点，利用与受体高亲和力结合的炸弹素肽可对前列腺癌进行成像和治疗。靶向铜治疗诊断学 (TCT) 使用铜放射性核素 64 Cu 进行成像，67 Cu 进行治疗，在开发下一代治疗诊断学方面具有显著优势。[ 64 Cu]Cu-SAR-BBN 正在临床开发中，用于 GRPR 表达癌症的 PET 成像。本研究探讨了 [ 67 Cu]Cu-SAR-BBN 在临床前小鼠模型中的治疗效果。该肽用 67 Cu 进行放射性标记，并确认放射性标记肽与 GRPR 阳性 PC-3 前列腺癌细胞的特异性结合，总结合率为 52.2 ± 1.4%，而阻断为 5.8 ± 0.1%。对携带 PC-3 肿瘤的小鼠进行了一项 [ 67 Cu]Cu-SAR-BBN 治疗研究，共注射 24 MBq 剂量六次。与对照组相比，第 19 天肿瘤生长被抑制了 93.3%，中位生存期从对照组的 34.5 天增加到治疗组的 54 天以上。放射化学的简便性和稳定性、良好的生物分布和积极的肿瘤抑制表明这种铜基治疗诊断剂适用于治疗表达 GRPR 的癌症的临床评估。
DNA修复抑制剂：靶向放射性核素治疗的潜在靶标和伴侣
摘要：本评论旨在探索未来靶向放射性核素治疗（TRT）策略的潜在目标/伴侣，尽管癌细胞经常接受高平均肿瘤辐射剂量，但癌细胞经常没有被有效地杀死。在这里，我们将讨论癌症基因组中的关键因素，尤其是与DNA损伤反应/修复和维持系统有关的癌症细胞死亡的关键因素。要克服由于辐射/耐药细胞和肿瘤异质性而引起的TRT效力的当前局限性，并使TRT更有效，我们建议有希望的策略是针对对癌症生存至关重要的DNA维持因子。考虑其特异性DNA损伤响应/修复能力和转录/表观遗传系统失调，PARP，ATM/ATR，扩增/过表达转录因子等关键因素以及DNA甲基转移酶具有潜在的螺旋电子治疗的分子靶标；此外，它们对非放射性分子的抑制作用可能是增强TRT治疗反应的合作成分。
成纤维细胞激活蛋白抑制剂基于基于放射性核素...
学习目标：成功完成这项活动后，参与者应能够（1）描述新颖且已经建立的放射性药物来治疗血液学肿瘤，例如白血病或淋巴瘤； （2）解释为什么小分子特异性结合与C-X-C基序趋化因子受体4可能是近抑制剂，特别是对于血液学应用； （3）描述使用放射免疫缀合物的淋巴瘤治疗的优势和缺点。财务披露：Buck博士已从诺华/AAA和Pentixapharm获得了发言人的酬金，是Pentixapharm的董事会成员/Offixapharm/Offixapharm，并参与了PAN CANCER（FORPAN）中的[68 GA] Ga-Pentixafor Pet Imaging（Forpan），并由Pentixixapharm赞助和计划。Dr. Werner has received speaker honoraria from Novartis/AAA and PentixaPharm, reports advisory board work for Novartis/AAA and Bayer, has received funding from the German Research Foundation (453989101, 507803309), and is involved in [ 68 Ga]Ga-Pentixafor PET Imaging in PAN Cancer (FORPAN), sponsored and planned by PentixaPharm.Higuchi博士已获得德国研究基金会（453989101）的资金。Rasche Reports的支持博士的支持，是BMS，GSK，PFIRESER，JANSSEN和AMGEN的会议参与者/讲师的顾问/顾问。本文的作者表明，没有其他相关的关系可以被视为真正或明显的利益冲突。cme信用：SNMMI已获得持续医学教育认证委员会（ACCME）的认可，以赞助医师继续教育。SNMMI指定每本JNM继续教育文章，最多为2.0 AMA PRA类别1个学分。医师应仅声称与他们参与活动的程度相称。为CE信用，SAM和其他信用类型，参与者可以通过SNMMI网站（http://www.snmmilearningcenter.org）访问此活动。
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介