XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System有丝分裂
药理学和遗传学方法确定 DYRK1A 抑制剂的人类胰腺 β 细胞有丝分裂原靶点
简介 糖尿病是由正常功能的胰岛素分泌胰腺 β 细胞数量不足引起的 (1–4)。这促使人们尝试诱导 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病患者体内残留的 β 细胞复制或再生。在过去的 4 年中，几个研究小组已经证明，抑制 β 细胞激酶、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (DYRK1A) 的药物能够在体内和体外诱导人类 β 细胞增殖。这类促进人类 β 细胞增殖的 DYRK1A 抑制剂包括哈尔明、INDY、亮氨酸-41、GNF4877、5-碘代结核菌素 (5-IT)、TG003、AZ191、CC-401 以及最近合成的 DYRK1A 抑制剂 (5–13)。多项报告显示，此类药物的人类 β 细胞增殖活性可通过沉默 DYRK1A 来模拟，而可通过在人类 β 细胞中过表达 DYRK1A 来抑制该活性 (5–7)，这清楚地表明 DYRK1A 是这些药物增殖反应的重要介质。另一方面，有证据表明，DYRK1A 抑制剂可能还有其他靶点参与诱导人类 β 细胞增殖。首先，多个研究小组进行的激酶组筛选表明，每种 DYRK1A 抑制剂也能抑制其他激酶，特别是 CMGC（细胞周期蛋白依赖性激酶 [CDK]、丝裂原活化蛋白 [MAP] 激酶、糖原合酶激酶 3 [GSK3] 和 CDC 样激酶 [CLK]）类的成员，特别是 DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、CLK1、CLK2、CLK4、GSK3 α、GSK3 β 和酪蛋白激酶 (CSNK) 1A、1D 和 E (7–13)。理论上，这些激酶都可能参与人类 β 细胞增殖。这里特别值得一提的是 GSK3，因为据报道，在小鼠中对 GSK3 β 进行基因或药物干扰会导致啮齿动物 β 细胞增殖（14、15），Shen 等人。研究表明，GSK3 β 抑制剂可能有助于 GNF4877 的疗效 (8)。另一方面，在人类中报道的数据有限。例如，刘等人报道，GSK3 β 抑制剂 LiCl 和 1-Akp 可使人类 β 细胞 Ki67 免疫标记从 0.17% 增加到 0.71% (15)。其次，每种 DYRK1A 抑制剂的剂量反应曲线揭示了人类 β 细胞
抗有丝分裂药物 PTC-028 和 PTC596 在多发性骨髓瘤临床前模型中表现出强效活性，但对 BMI-1 作为必需肿瘤基因的作用提出了质疑
多发性骨髓瘤 (MM) 治疗的未来进展需要表征该疾病的主要驱动因素，并采用新颖的创新方法来解决这些弱点。本研究重点关注一种新型药物 BMI-1 调节剂在 MM 中的临床前评估。我们在一系列体外和体内模型（包括耐药性和基质支持模型）中证明了 PTC-028 和 PTC596 的强效活性。用 PTC-028 和 PTC596 治疗 MM 细胞会下调 BMI-1 蛋白水平，发现这与药物活性相关。令人惊讶的是，BMI-1 对 BMI-1 调节剂的活性和 MM 细胞生长是可有可无的。我们的数据表明，有丝分裂停滞伴有髓细胞白血病-1 (MCL-1) 丢失是关键的抗 MM 机制，并揭示了由于 BMI-1 调节剂治疗导致 MYC 和 AKT 信号传导活性受损。此外，我们在 5TGM.1 体内模型中观察到 PTC596 治疗后 MM 完全消除，并将表观遗传化合物和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 同源域 3 (BH3) 模拟物定义为有希望的组合伙伴。这些结果对 BMI-1 作为必需 MM 基因的假定作用提出了质疑，并证实 BMI-1 调节剂是有效的抗有丝分裂剂，具有令人鼓舞的临床前活性，支持其快速转化为临床试验。
RACGAP1 受 E2F3 转录调控，其缺失导致食管鳞状细胞癌有丝分裂灾难
图 1 RACGAP1 在 ESCC 中高度上调。（A、B）与健康组织相比，ESCC 组织中 RACGAP1 的 mRNA 表达显著上调，这由来自 GEO 的三个微阵列数据集（A）以及来自 TCGA 数据的 RNA-seq 数据（B）表明。（C）进行 QPCR 检测以验证 ESCC 组织（n=96）与邻近健康组织（n=20）相比 RACGAP1 mRNA 水平的上调。（D）Kaplan-Meier 曲线显示高 RACGAP1 表达组的总生存期 (OS) 时间明显较短。P 值由对数秩检验确定。（E）左图：Western blotting 检测显示 ESCC 组织中的 RACGAP1 蛋白水平高于匹配的邻近健康组织。右图：灰度分析的统计结果。P 值由配对 t 检验确定。***，P<0.001。
凝聚蛋白 I 亚基 Cap-G 对有丝分裂后神经元成熟过程中的正确基因表达至关重要
摘要 凝聚蛋白复合物对于细胞分裂过程中的有丝分裂染色体组装和分离至关重要，然而，人们对它们在有丝分裂后细胞中的功能知之甚少。我们在此报告了凝聚蛋白 I 亚基 Cap-G 在果蝇神经元中的作用。我们表明，尽管有丝分裂染色体压缩不需要凝聚蛋白，但有丝分裂后神经元会表达 Cap-G。在神经元中（从出生开始）特异性敲除 Cap-G 会导致发育停滞、行为缺陷和基因表达的剧烈变化，包括神经元基因子集表达减少和发育大脑中通常不表达的基因异常表达。在成熟神经元中敲除 Cap-G 会导致相似的表型，但程度较轻。此外，我们看到 Cap-G 在祖细胞和分化神经元的不同位置动态结合。因此，Cap-G 对神经元中正确的基因表达至关重要，并在神经元发育的早期阶段发挥重要作用。
通过靶向有丝分裂激酶 PLK1 优先杀死四倍体结肠癌细胞
摘要背景/目的：染色体不稳定性是不同类型癌症（包括结直肠癌）进展的一个众所周知的因素。染色体不稳定性导致严重的核型重排和非整倍体。四倍体构成了致癌过程中多倍体/非整倍体级联的中间阶段，四倍体细胞对化疗特别有抵抗力。抑制有丝分裂蛋白 polo 样激酶 1 (PLK1) 是否会阻止四倍体结肠癌细胞的存活尚不清楚。方法：用 siPLK1 转染二倍体和四倍体细胞或用 PLK1 抑制剂 Bi2536 与纺锤体毒药联合处理。通过结晶紫染色和克隆形成测定评估细胞毒性。流式细胞术评估分析了许多细胞凋亡参数和细胞周期阶段。使用 CompuSyn 软件计算了 Bi2536 与紫杉醇、长春新碱或秋水仙碱之间的协同作用。结果：抑制或消除 PLK1 可阻止结肠癌细胞（特别是四倍体细胞）的存活。PLK 抑制引起的细胞死亡是由于有丝分裂滑移，随后激活了细胞凋亡的内在途径。我们进一步证明，用 PLK1 抑制剂和微管聚合抑制剂长春新碱或秋水仙碱（而不是微管解聚抑制剂紫杉醇）联合治疗四倍体结肠癌细胞会产生致命的协同效应。结论：PLK1 抑制与微管靶向化学物质相结合，可作为针对四倍体癌细胞的有效治疗策略。
RECAS9：通过大麦有丝分裂基因编辑重组野生物种基因渗入
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2020 年 1 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.07.897280 doi：bioRxiv 预印本
BSC-1生长抑制剂将有丝分裂刺激转化为肾近端细胞细胞的肥厚刺激：与Na+/H'Antiport的关系
抽象的肾脏肥大的特征是细胞大小和蛋白质含量的增加，并具有最小的增生。尚未确定控制这种细胞生长模式的机制。目前的研究检查了由BSC-1肾上皮细胞（GI）阐述的生长抑制剂（GI）是否具有与转化生长因子 /3（TGF-FI）几乎相同的生物学特性，可以将有丝分裂的刺激转化为在原始培养的兔肾管近端细胞中的绩效刺激。胰岛素（10，ug/ml）加上氢化可的松（50 nm）增加了每个细胞的蛋白质量，细胞体积和[3Hjthymidine掺入这些细胞中的24和48小时。gi/tgf-f8（10个单位/ml）导致[3H〜-胸苷incorporation的最小刺激。与胰岛素加材料可添加在一起时，GI/TGF-J8抑制了这些有丝分裂剂对[3H]胸苷掺入的刺激作用，但并未阻止细胞和细胞体积I.e。蛋白质的增加，细胞受到了肥大。这种模式持续了48小时，表明GI/TGF-/3对有丝分裂刺激的DNA合成产生了延长的抑制作用，而不是延迟其发作。对Amiloride敏感的Na+摄取（指示Na+/H+止痛活性）与每个细胞和细胞体积的蛋白质相关，而不是与DNA合成。这些研究表明，对细胞大小的控制可能是由阐述生长抑制因子介导的自分泌机制来调节的，这些抑制因子改变了生长对有丝分裂剂的模式。p60从近端管状细胞携带的条件培养基的凝胶色谱分馏产生了抑制的馏分[BSC-1细胞中的3Hjthymidine掺入和CCL 64细胞；这些细胞系和色谱行为的相对抑制活性与GI/TGF-FI观察到的相似。