XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System杂合
仅敲除 LincRNA#1 不会影响凯尔特 POLLED 等位基因杂合牛的无角表型
长基因间非编码 RNA（lincRNA#1）在无角牛胎儿的角芽区过度表达，表明其可能在角芽抑制中发挥作用。使用基因组编辑来测试此序列的缺失是否与角表型有关。将两个具有高突变效率的 gRNA 靶向 lincRNA#1 序列两侧的 5′ 和 3′ 区域，在授精后 6 小时与 Cas9 一起作为核糖核蛋白复合物注射到牛受精卵（n = 121）中。在产生的囊胚（n = 31）中，84% 具有预期的 3.7 kb 缺失；在这些具有 3.7 kb 缺失的胚胎中，88% 是双等位基因敲除。将 39 个推测已编辑的 7 天囊胚移植到 13 头同步受体母牛体内，导致 10 例妊娠，其中 5 个胚胎在 POLLED 基因座上为显性 PC POLLED 等位基因杂合子，5 个胚胎为隐性 pp 基因型。产生的胎儿中有 8 个 (80%) 为双等位基因 lincRNA#1 敲除，其余两个为嵌合体。RT-qPCR 分析用于确认敲除胎儿中不存在 lincRNA#1 表达。对基因型 (PC p) POLLED 、lincRNA#1 敲除胎儿的表型和组织学分析显示，其形态与未编辑的对照无角胎儿相似，表明仅缺乏 lincRNA#1 不会导致有角表型。
淀粉样蛋白-β阳性在认知无损的klotho kl-vs杂合子中较少普遍抑制ALKB核酸脱甲基酶-UCL发现抑制ALKB核酸脱甲基酶-UCL发现
摘要：核酸脱甲基酶的ALKB家族目前具有强烈的化学，生物学和医学兴趣，因为它们在几个关键的细胞过程中具有关键作用，包括表观遗传基因调节，RNA代谢和DNA修复。新兴证据表明，ALKB脱甲基酶的失调可能是几种人类疾病的发病机理，尤其是肥胖，糖尿病和癌症。因此，对这些酶开发选择性抑制剂的浓厚兴趣是促进其机械和功能研究并验证其治疗潜力的兴趣。在这里，我们回顾了过去二十年来ALKB脱甲基酶抑制研究所取得的显着进步。我们讨论了报告的抑制剂的合理设计，它们的结合方式，选择性，细胞活性和治疗机会。我们进一步讨论了ALKB亚家族的未开发的结构元素，并提出了潜在的策略以实现亚家族选择性。希望这种观点能够激发新型抑制剂设计并推进该领域的药物发现研究。
产生两个杂合的 GATA2 CRISPR/Cas9-...
GATA2 缺陷属于世界卫生组织 (WHO) 新近确定的一组易患髓系恶性肿瘤的遗传综合征（Smith et al., 2004）。具有种系杂合 GATA2 突变的个体表现出非常复杂和多系统的表现型，包括血细胞减少导致的 MDS、免疫缺陷（涉及 B、NK、单核细胞、CD4 +、DC 细胞谱系）、耳聋和淋巴水肿（Hahn et al., 2011）。根据文献报道，至少 75% 的 GATA2 突变携带者在估计的中位年龄 20 岁时患上 MDS/AML（Wlodarski et al., 2016）。如今，化疗和同种异体造血干细胞 (HSC) 移植仍然是唯一具有良好反应的治疗方法。由于缺乏可靠的疾病模型系统，我们无法从机制上理解 GATA2 单倍体不足如何影响造血发育。种系 GATA2 突变要么是截短的功能丧失 (LOF) 突变，要么是 ZF2 的错义突变，要么是破坏内含子 4 增强子位点的突变 ( Wlodarski et al., 2016 )。这些突变被认为会导致 GATA2 功能降低/丧失，特别是消除 ZF2 的 DNA 结合功能 ( Chong et al., 2018 )。迄今为止，只有少数种系 GATA2 突变进行了功能研究。因此，使用精确的基因编辑策略，我们生成了携带两种最
VWA2中纯合子和复合杂合的错义突变对阿尔茨海默氏病的贡献
阿尔茨海默氏病是对家族和零星患者的早期（65岁）和晚期（> 65岁）的神经退行性痴呆症的诊断。3种常染色体显性阿尔茨海默氏症基因中的因果突变，即淀粉样蛋白前体蛋白（APP），Presenilin 1（PSEN1）和Presenilin 2（PSEN2），仅解释了5％E 10％E 10％的早期患者，使大多数患者遗传均未解决。为了发现潜在的遗传学缺失，我们使用了17例早期发病患者的全基因组测序数据，该数据有据可查的阿尔茨海默氏病临床诊断。在发现组中，平均发作年龄为55.71 6.83岁（范围37 E 65）。六名患者患有脑尸检和神经疾病，确认了阿尔茨海默氏病。对一名患者识别的遗传数据的分析是von willebrand因子A含有2个基因的域（VWA2）的同伴P.V366M的错义突变（VWA2）。在阿尔茨海默氏病患者队列中对VWA2编码区域的重新判处来自Flanders-Belgium（N¼1148），包括152例早期和996例晚期患者，确定了1个早期和3例晚期患者的额外纯合和复合杂合的杂合杂质性突变。等位基因共享分析在复合杂合VWA2突变载体之间识别出常见的单倍型，这表明共享祖先。总体而言，我们鉴定了5个纯合或复合杂合的错义突变（5/1165; 0.43％）的患者载体，早期（2/169; 1.18％）和3例患者在晚期发作（3/996; 0.30％）患者。2020 Elsevier Inc.保留所有权利。患者中纯合和复合杂合的错义突变的频率高于根据其组合单位等位基因计算得出的频率的预期。纯合/复合杂合的错义突变携带者都没有常染色体显性阿尔茨海默氏病的家族史。我们的发现表明，VWA2中的纯合和复合杂合的错义突变可能有助于偶发患者患阿尔茨海默氏病的风险。
CRISPR-Cas9 编辑的早期人类胚胎中频繁发生杂合性缺失
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2020 年 6 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.06.05.135913 doi：bioRxiv 预印本