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揭示蛋白质集合：用于X射线晶体学和冷冻EM
1加利福尼亚大学旧金山分校的生物工程和治疗科学系，加利福尼亚州旧金山，美国2结构生物学计划，CUNY高级科学研究中心，纽约，纽约，纽约，10031 3博士。生物学计划，研究生中心 - 纽约市纽约市，纽约，纽约10016 4 Atomwise，Inc。，旧金山，加利福尼亚州，美国加利福尼亚州，美国5化学和生物化学系，纽约市城市学院，纽约，纽约，纽约，10031年，10031年10031 6 Ph.D.生物化学，生物学和化学方案，研究生中心 - 纽约市城市大学，纽约，纽约10016†当前地址：重播，5555 Oberlin Drive，Ste。 120，圣地亚哥，CA 92121 *通信：mullane.stephanie@gmail.com摘要：在其折叠状态下，在多种构象状态之间交换对其功能至关重要的构象状态。 传统的结构生物学方法，例如X射线晶体学和低温电子显微镜（Cryo-EM），产生了集合平均值的密度图，反映了各种构象的分子。 然而，大多数从这些地图得出的模型明确表示单个构象，从而忽略了生物分子结构的复杂性。 为了准确反映生物分子形式的多样性，迫切需要朝着建模反映实验数据的结构合奏。 但是，将信号与噪声区分开的挑战使手动创建这些模型的努力变得复杂。 为了响应，我们将最新的增强功能引入了QFIT，这是一种自动化计算策略，旨在将蛋白质构象异质性纳入内置在密度图中的模型中。 Phenix，Refmac，Buster）。生物学计划，研究生中心 - 纽约市纽约市，纽约，纽约10016 4 Atomwise，Inc。，旧金山，加利福尼亚州，美国加利福尼亚州，美国5化学和生物化学系，纽约市城市学院，纽约，纽约，纽约，10031年，10031年10031 6 Ph.D.生物化学，生物学和化学方案，研究生中心 - 纽约市城市大学，纽约，纽约10016†当前地址：重播，5555 Oberlin Drive，Ste。120，圣地亚哥，CA 92121 *通信：mullane.stephanie@gmail.com摘要：在其折叠状态下，在多种构象状态之间交换对其功能至关重要的构象状态。 传统的结构生物学方法，例如X射线晶体学和低温电子显微镜（Cryo-EM），产生了集合平均值的密度图，反映了各种构象的分子。 然而，大多数从这些地图得出的模型明确表示单个构象，从而忽略了生物分子结构的复杂性。 为了准确反映生物分子形式的多样性，迫切需要朝着建模反映实验数据的结构合奏。 但是，将信号与噪声区分开的挑战使手动创建这些模型的努力变得复杂。 为了响应，我们将最新的增强功能引入了QFIT，这是一种自动化计算策略，旨在将蛋白质构象异质性纳入内置在密度图中的模型中。 Phenix，Refmac，Buster）。120，圣地亚哥，CA 92121 *通信：mullane.stephanie@gmail.com摘要：在其折叠状态下，在多种构象状态之间交换对其功能至关重要的构象状态。传统的结构生物学方法，例如X射线晶体学和低温电子显微镜（Cryo-EM），产生了集合平均值的密度图，反映了各种构象的分子。然而，大多数从这些地图得出的模型明确表示单个构象，从而忽略了生物分子结构的复杂性。为了准确反映生物分子形式的多样性，迫切需要朝着建模反映实验数据的结构合奏。但是，将信号与噪声区分开的挑战使手动创建这些模型的努力变得复杂。为了响应，我们将最新的增强功能引入了QFIT，这是一种自动化计算策略，旨在将蛋白质构象异质性纳入内置在密度图中的模型中。Phenix，Refmac，Buster）。这些QFIT中的这些算法改进是由跨蛋白质范围的上级和几何指标证实的。重要的是，与更复杂的多拷贝集合模型不同，可以在大多数主要的模型构建软件中手动修改QFIT生产的多构形式模型（例如，coot）和拟合度可以通过使用标准管道来进一步改善（例如通过减少创建多配量模型的障碍，QFIT可以促进有关大分子构象动力学和功能之间关系的新假设的发展。
Agrivoltaic建模：扇区概述
碳水化合物，生物细胞中必不可少的有机分子，在医学，农业，生物技术，材料设计和工业中具有多种应用。了解它们的结构和功能可能有助于例如，具有改善营养和化学特性的新作物变异的发展。该项目着重于3D分子建模，以研究碳水化合物聚合物的化学和物理性质。通过在3D中组装分子并使用计算工具分析它们，该项目旨在确定所研究分子的最稳定构象。结果表明，碳水化合物分子在增加聚合程度时显示出更高的结构动态行为。短期最小化后，单糖分子可以获得稳定的构象。但是，较长的多糖需要很长时间才能获得稳定的构象。在单糖的情况下，只有糖环获得稳定的构象，而多糖具有糖苷键。糖苷键的二面性PHI和PSI角在不同的聚合物中有所不同。它还揭示了三维空间和散点图中分支和线性聚合物之间的结构差异，以及键角之间相关性的模式。需要进一步的研究来验证这些发现。碳水化合物聚合物构象的研究在生物技术和生物医学中具有重要的应用，本报告旨在为扩大该领域关键词中的知识做出贡献
沿着表观遗传时间线漫步
表观遗传学是指所有在不改变基因序列的情况下调节基因表达的可逆、可遗传过程。研究表明，DNA和组蛋白可以发生甲基化和乙酰化等化学修饰（仅对组蛋白而言），这些修饰可以引导DNA缠绕在组蛋白周围[5]，并决定染色质的压缩。这些化学修饰通常被称为表观遗传“标记”。DNA和组蛋白之间的相互作用可以导致真染色质构象，在这种构象下基因可接近并因此被激活，或者导致异染色质构象，在这种构象下基因无法接近并因此受到抑制[6]。除了DNA和组蛋白修饰之外，其他机制也参与表观遗传调控，如核小体定位[7]和非编码RNA[8]。在这里，我们选择关注与衰老相关的研究最多的 DNA 和组蛋白修饰，尽管重要的是不要忘记所有表观遗传机制都是相互联系、相互影响的 [ 9 , 10 ]。例如，DNA 甲基化失调会诱导
由晶体学电子密度引导的蛋白质集合的生成建模
蛋白质是动态分子，在生物过程中和其他方面的热力学采样构象中的状态之间的过渡。尽管由X射线晶体学生成的模型通常描绘了单个构象，但这实际上是一个集合度量。蛋白质晶体是一个巨大的分子阵列，从衍射中重建的电子密度可捕获该阵列中原子位置之间的变异性。随着蛋白质链中的灵活性的增加，电子密度越来越散布。由于难以识别和建模特定构象产生平均密度，因此通常仅以B因子的形式间接报告最佳拟合模型周围的变异性。然而，如果可检测到的晶体学者在多个替代位置（通常称为Altlocs）中的原子模型。交替位置的蛋白质主链段仍然不足以识别，因为大多数可视化平台（例如Pymol和Chimerax）以及使用结构模型作为输入（例如Gromacs）的程序完全忽略了Altloc或用简单的启发式方法来解决它们[4]。最近的工作[11]创建了从PDB结构中提取的Altloc的全面目录，这表明该数据集应在努力中使用单个序列预测多个结构的努力。有趣的是，作者表明，对于一组良好的分离和稳定的Altlocs，即使结构合奏预测因子识别该区域是灵活的，他们也无法捕获实验确定的构象甚至骨架构象分布的双峰性。
基于肽的变构抑制剂靶向 TNFR1 ... - DR-NTU
Chih Hung Lo 1,#, * 1 Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore 308232, Singapore 2 School of Applied Science, Republic Polytechnic, Singapore 738964, Singapore 3 Centro Multidisciplinario de Estudios en Biotecnología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, Morelia 58893, México 4 School of Chemical Sciences, Meritorious Autonomous University of Puebla (BUAP), University City, Puebla 72570, México # 同等贡献 *通讯作者：Chih Hung Lo，博士 (chihhung.lo@ntu.edu.sg) Víctor M. Baizabal-Aguirre，博士 (victor.baizabal@umich.mx)关键词 TNFR1 信号传导，受体特异性抑制、构象动力学、非竞争性抑制、变构机制、药物发现、肽抑制剂、抗炎摘要肿瘤坏死因子 (TNF) 受体 1 (TNFR1) 在介导 TNF 诱导的信号通路和调节炎症反应中起关键作用。最近的研究表明，TNFR1 活化涉及配体前组装受体二聚体的构象重排，而靶向受体构象动力学是调节 TNFR1 信号的可行策略。在这里，我们结合使用生物物理、生化和细胞分析以及分子动力学模拟来表明抗炎肽 (FKCRRWQWRMKK)（我们称之为 FKC）通过改变受体二聚体的构象状态来变构抑制 TNFR1 活化，而不会阻断受体-配体相互作用或破坏受体二聚化。我们还通过展示该肽抑制 HEK293 细胞中的 TNFR1 信号传导并减轻腹膜内 TNF 注射小鼠的炎症来证明 FKC 的功效。从机制上讲，我们发现 FKC 与 TNFR1 富含半胱氨酸的结构域 (CRD2/3) 结合并扰乱受体激活所需的构象动力学。重要的是，FKC 增加了受体二聚体中 CRD2/3 和 CRD4 的开放频率，并诱导受体胞质区域的构象开放。这会导致抑制构象状态，阻碍下游信号分子的募集。总之，这些数据为靶向 TNFR1 构象活性区域的可行性提供了证据，并为受体特异性抑制 TNFR1 信号传导开辟了新途径。意义
动态设计：对环磷脂a
特别动态的理解功能可以需要构象状态的特征，这些构象状态仅暂时形成，并以稀疏为百分之几。4 - 6这些构象体通常在体验上表征体现。溶液状态NMR在检测和结构表征这些功能相关状态的能力方面已被证明是独一无二的，它们的寿命可以按几毫秒的速度处于几毫秒的状态，否则对实验措施“看不见”。6 - 8个这样的状态可以在诸如蛋白质折叠，分子识别和催化之类的多样化的过程中起重要作用，但表征仍然具有挑战性。9 - 16，用于具有新功能的工程蛋白，对于药物发现，显然需要能够表征，探索和操纵蛋白质访问的完整构象状态以及它们相互互换的机制。分子动力学（MD）模拟为在计算机中实现这一目标提供了一种有吸引力的方法。为了表征局部最小值的低振幅结构uccatututus，在几百个纳秒上的时间尺度上的模拟可能是稳定的。17,18个需要更长的模拟，以便用毫秒毫秒的生命值采样稀疏的“激发”构象状态。 目前只能使用不广泛可用的专用硬件来实现相对较小的蛋白质的“蛮力”计算。 19取得进展，两大类增强的采样方法17,18个需要更长的模拟，以便用毫秒毫秒的生命值采样稀疏的“激发”构象状态。目前只能使用不广泛可用的专用硬件来实现相对较小的蛋白质的“蛮力”计算。19取得进展，两大类增强的采样方法
疏水-亲水模型中蛋白质结构预测的快速量子算法
蛋白质的展开形式是氨基酸的线性序列。蛋白质结构预测试图找到给定蛋白质的天然构象，这在药物和疫苗开发中具有潜在的应用。经典的蛋白质结构预测是一个 NP 完全的、未解的计算问题。然而，量子计算有望提高经典算法的性能。在这里，我们在二维方格上的疏水-亲水模型中开发了一种量子算法，用于解决任何长度为 N 的氨基酸序列的问题，其速度比经典算法快二倍。这种加速是使用 Grover 的量子搜索算法实现的。该算法可用于任意长度的氨基酸序列。它包括三个阶段：（1）准备一个编码所有可能的 2 2 ( N − 1 ) 种构象的叠加态，（2）并行计算每种可能构象的坐标和能量，以及（3）找到具有最小能量的构象。空间上的渐近复杂度为 O ( N 3 ) ，而与经典算法相比，获得的加速比是二次的。我们已使用 Qiskit SDK 在 IBM Quantum 的 qasm 模拟器上成功模拟了该算法。此外，我们还通过计算找到正确构象的理论概率进一步证实了结果的正确性。
![重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......](/simg/g:\will\search\icon\source\f\fbd4ec7acbdf1d0fa4aac5a9cbcbad23a9b0bdb5.webp)
重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......
此外，对 LIM K1 与 LIJTF .. 和 TH25 7 结合的叠加共晶结构的分析（参见图 XX）表明，我们采用针对不同 α C-out 和 DF Gout 构象的骨架跳跃策略验证了我们的假设。由先导化合物 GS K48 1 在 RIP K1 中促进的构象和由 TH25 7 在 LIM K1 中促进的构象同样由 LIM K1 中的氧氮杂卓衍生物 LIJTF .. 诱导。在这两种结构中，都观察到 DFG 基序中苯丙氨酸的无表位翻转和 α 螯合物的向外旋转。此外，观察到的区域异构体热稳定性的丧失可以从共晶结构中得到合理解释，其中第二个吡唑氮原子的修饰导致与蛋白质的空间位阻。
印度理工学院鲁尔基分校
序号 内容 学习时间 1. 环状体系的构象分析：环己烷及其衍生物（单、二和三取代）、稠合（十氢化萘）和桥连双环体系，动态立体化学，构象刚性和移动性，构象与反应性的定量相关性，构象对环状酮还原的影响，羰基的亲核加成（Cram、Karabatsos、Felkin-Ahn 模型，Cieplak 效应），环己烷底物上的亲核取代，环己烷环氧物的形成和开环，环己基卤化物、乙酸酯和相关化合物的消除反应，2-氨基环己醇的脱氨，非环状和环状分子的消除与取代竞争以及邻基参与反应。
DNA构象平衡能够不断更改o p m n b o -f -o s a
在这项工作中，我们研究了用于解决双重优化（BO）的第一阶算法，其中目标函数平滑但在两个级别上可能非凸，并且变量仅限于封闭的凸集集。作为第一个步骤，我们通过惩罚方法研究BO的景观，其中将上层和下层目标组合成具有惩罚参数σ> 0的加权总和。特别是，我们通过明确表征两者的值和衍生物必须为o（σ） - 可锁定的条件，从而建立了惩罚函数与超物体之间的牢固联系。我们分析的副产品是当低级问题在轻度的规律性条件下具有多个解决方案时，高目标梯度的明确公式，这可能具有独立的利益。接下来，将罚款公式视为原始BO的O（σ） - 对象，我们提出的第一阶算法通过使用σ= o（✏）优化惩罚公式，从而发现了✏殖民地解决方案。当扰动的低级问题均匀地满足小近端错误结合（EB）条件时，我们提出了一种第一阶算法，该算法将使用总计O（✏-7）访问者在惩罚函数的tone惩罚点上，以实现pocterient ockess-fimsterster-first forder-Forder-Forder-Forder-Forper-Storder-Storder-Storder-Storder-Storder-Sentchostical Oracles。在随机甲壳的额外假设下，我们表明该算法可以完全单循环的方式，即在迭代中使用O（1）样品，并实现O（✏-5）的改善的Oracle-complexity。