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拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
慈善公司财务报表 - 慈善委员会
•英国肉瘤支持线的使用服务增加了30％。总共通过5088个联系人，团队与1077个人接触。双人配备转变导致线路繁忙时剩下的语音邮件减少了50％。•我们的旗舰信息手册“了解软组织肉瘤”是在英国肉瘤小组会议上发起的，其中包含更新的设计，个人故事和更多视觉信息。该资源是与医疗保健专业人员和患者团队合作开发的。•为了扩大我们在受肉瘤影响的广泛范围内的范围，我们开发了有关稀有肉瘤亚型的新网页，包括横纹肌肉瘤的四种主要类型，单纤维纤维肿瘤，脱发小型圆形细胞肿瘤和子宫内膜肉瘤。我们还在我们的网站上推出了一个新的软组织肉瘤数据中心，其中包括发病率，生存统计，诊断和剥夺途径。•我们提高了视频内容的可见性，与YouTube Health建立了合作伙伴关系，这意味着我们的视频现在在其新的“健康内容货架”上发挥作用，并显示出来自权威来源的。，我们通过启动了针对医学生的新教育动画视频来教会他们有关肉瘤的信息。•我们成立了一个内部任务和饰面小组，称为GRAW（或增长我们的工作范围），该小组着眼于创建当前覆盖范围的基准，以及确定我们可以将覆盖范围扩大到医疗保健专业人员以及最终患者和家庭的方式。该小组进行了广泛的咨询，并提出了一系列推荐的行动清单，我们现在通过2024-25的业务计划来实现这些措施。
针对血液系统恶性肿瘤中的 SHP2 磷酸酶
含 Src 同源性-2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 是一种由 PTPN11 基因编码的广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 [3]。SHP2 是一种经过广泛研究的致癌酪氨酸磷酸酶，与各种信号转导通路相关，包括激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-1/PD-L1、mTOR 和 Hippo 通路 [4–7]。PTPN11 基因的种系突变可导致努南综合征 (NS)，这是一种以身体部位发育不全为特征的常染色体显性遗传病，以及伴有多发性雀斑的努南综合征 (NS-ML) [8,9]。此外，PTPN11 基因的体细胞获得功能 (GOF) 突变会导致多种血液系统恶性肿瘤，如幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)、急性髓系白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多种实体癌 [7,10]。重要的是，患有基于 NS 的激活性 PTPN11 突变的婴儿可能会患上 JMML 或 JMML 样骨髓增生性疾病 (MPD) [11]。最近在横纹肌样肿瘤细胞系中进行的全基因组 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）和小分子筛选揭示了 SHP2 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 之间存在治疗相关的依赖性 [12]。几种 SHP2 特异性抑制剂正在接受测试，以确定其作为抗癌药物的治疗潜力。在这篇综述中，我们重点关注 SHP2 的功能、其突变对各种信号通路的多样化影响以及 PTPN11 突变在血液系统恶性肿瘤治疗管理中的意义。
基因组工程促进脑肿瘤模型的发展
基因组工程利用可编程核酸酶，如转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规则间隔短回文重复相关蛋白 9，促进在各种细胞类型的特定基因组位点引入遗传改变。这些工具已应用于癌症建模，以了解人类癌症中发现的越来越多的突变目录的致病作用。关于脑肿瘤，源自人类诱导多能干细胞 (iPSC) 的神经祖细胞，这些细胞被设计成在胶质母细胞瘤（成人最常见的原发性脑癌）的不同分子亚型中观察到的不同遗传驱动突变组合，当在小鼠体内原位移植时会引起脑肿瘤。这些胶质母细胞瘤模型重现了每种分子亚型的转录组特征，真实地模拟了胶质母细胞瘤的病理生物学，包括肿瘤间和肿瘤内异质性、染色体畸变和染色体外 DNA 扩增。在 iPSC 中对髓母细胞瘤和非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤中发现的基因突变进行类似改造，已产生可进行基因追踪的模型，这些模型与这些儿童脑肿瘤具有临床相关性。这些模型有助于提高对肿瘤发生遗传原因的理解，并为治疗发现提供了一个新平台。在三维脑类器官的背景下进行研究，这些模型有助于研究肿瘤侵袭和治疗反应。总之，通过基因组工程对脑肿瘤进行建模，不仅可以建立由患者样本中观察到的真实基因突变驱动的真实肿瘤化身，而且还有利于在同基因背景下对特定基因改变进行功能研究。
脑恶性肿瘤中的 B7-H3
免疫检查点 B7-H3 (CD276) 是具有免疫调节特性的 B7 家族成员，最近被确定为难治性血癌和实体恶性肿瘤免疫治疗的新靶点。虽然对脑恶性肿瘤中 B7-H3 的研究有限，但人们对探索其在此背景下的治疗潜力的兴趣日益浓厚。B7-H3 在调节肿瘤微环境中的免疫细胞、癌症相关成纤维细胞和内皮细胞的功能方面起着至关重要的作用，有助于形成促肿瘤环境。这种微环境促进了不受控制的癌细胞增殖、代谢增强、癌症干细胞增加以及对标准治疗的抵抗力。阻断 B7-H3 并终止其免疫抑制功能有望改善抗肿瘤免疫反应，进而改善肿瘤进展。针对 B7-H3 的临床前或观察性研究和早期试验结果显示，该药物在胶质母细胞瘤 (GBM)、弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG)、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、颅咽管瘤、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤和脑转移瘤中具有良好的抗肿瘤疗效和可接受的毒性。正在进行的临床试验正在研究 CAR-T 细胞疗法和抗体-药物偶联疗法的单独使用或与标准治疗或其他治疗方法联合使用，以 B7-H3 为靶点治疗难治性或复发性 GBM、DIPG、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤和转移性脑肿瘤。这些试验有望为成人和儿童人群中这些具有挑战性的颅内恶性肿瘤提供有效的治疗选择。
药物知情同意书-Seroquel
最常见的副作用：便秘；嗜睡；口干；消化不良；头痛；激动；体重增加；胆固醇升高；甘油三酯升高；高血压；心动过速（心脏快速搏动）；食欲增加；疲劳。不常见的副作用：疼痛；力量和精力下降；肌张力增加；EPS 副作用（症状如：肌肉僵硬、肌肉痉挛、无法控制的异常运动、过度正常运动、脚步拖曳）；出汗增多；鼻塞或流鼻涕；直立性低血压（从坐姿或卧姿站起来时头晕）；因液体积聚导致脚或脚踝肿胀；痤疮；食欲下降；腹泻；泌尿道感染发病率增加；梦境异常。服用此药的儿童更容易出现恶心或呕吐；头晕、头昏眼花或昏厥，尤其是从卧姿或坐姿站起来时；发烧、发冷、肌肉酸痛或喉咙痛；失去平衡控制；面具状脸；步态蹒跚；皮疹；动作迟缓；手臂或腿部僵硬；脚或小腿肿胀；手和手指颤抖；呼吸、说话或吞咽困难。罕见副作用：虽然罕见，但如果出现以下任何症状，请尽快联系您的医生：昏厥；心跳过快、剧烈或不规律；心律 QT 延长；月经变化；乳汁分泌异常（女性）；攻击性行为；无法集中注意力；偏头痛；烦躁不安、抽搐、视力变化；严重咳嗽；呼吸困难；鼻子出血过多；上呼吸道感染发病率增加；自杀念头；高血压急症（血压极高）；史蒂文斯-约翰逊综合征（皮疹）；横纹肌溶解症（症状：全身剧烈肌肉疼痛；肌肉无力；尿液变深或减少）。警告：
基因组工程促进脑肿瘤模型的发展
基因组工程利用可编程核酸酶，如转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规则间隔短回文重复相关蛋白 9，促进在各种细胞类型的特定基因组位点引入遗传改变。这些工具已应用于癌症建模，以了解人类癌症中发现的越来越多的突变目录的致病作用。关于脑肿瘤，源自人类诱导多能干细胞 (iPSC) 的神经祖细胞，这些细胞被设计成在胶质母细胞瘤（成人最常见的原发性脑癌）的不同分子亚型中观察到的不同遗传驱动突变组合，当在小鼠体内原位移植时会引起脑肿瘤。这些胶质母细胞瘤模型重现了每种分子亚型的转录组特征，真实地模拟了胶质母细胞瘤的病理生物学，包括肿瘤间和肿瘤内异质性、染色体畸变和染色体外 DNA 扩增。在 iPSC 中对髓母细胞瘤和非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤中发现的基因突变进行类似改造，已产生可进行基因追踪的模型，这些模型与这些儿童脑肿瘤具有临床相关性。这些模型有助于提高对肿瘤发生遗传原因的理解，并为治疗发现提供了一个新平台。在三维脑类器官的背景下进行研究，这些模型有助于研究肿瘤侵袭和治疗反应。总之，通过基因组工程对脑肿瘤进行建模，不仅可以建立由患者样本中观察到的真实基因突变驱动的真实肿瘤化身，而且还有利于在同基因背景下对特定基因改变进行功能研究。
引文 Pan J, Zheng H, Xu J 和 Pan S (2024) 使用托法替尼治疗类风湿关节炎局灶性肌炎的有效策略：
一名 58 岁女性，有 10 年稳定性 RA 病史，每日服用来氟米特 (20 mg) 治疗，出现左腰椎、臀部和腿部疼痛，持续一个月，并在过去十天内恶化。患者自诉近期无疾病、受伤或旅行史，也没有肌炎家族史。她的 RA 病情稳定，无明显关节肿胀或疼痛。体格检查时，发现左髂和腰部有压痛，可触及皮下肿块，左下肢活动受限。实验室检查显示炎症标志物升高，包括 CRP（172.6 mg/ L）、血清淀粉样蛋白 A（>320.0 mg/L）、丙氨酸氨基转移酶（60 U/L）、天冬氨酸氨基转移酶（115 U/L）、CK（2408 U/L）和乳酸脱氢酶（428 U/L）。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肌炎谱抗体、结核感染T细胞、肿瘤标志物等检查均为阴性。磁共振成像（MRI）显示左侧髂腰肌、腰大肌、竖脊肌弥漫性肿胀，怀疑感染（图1）。超声引导下穿刺活检显示横纹肌局部成纤维细胞增生及炎性细胞浸润（图2）。初始治疗使用左旋沙星和塞来昔布无效，进一步使用头孢曲松和莫西沙星治疗也无效，并伴有反复低烧。风湿病科会诊提示可能为RA相关肌炎。静脉注射甲基强的松龙（每日 40 毫克）治疗可显著改善疼痛和发烧，并降低炎症标志物。然而，患者不愿继续接受类固醇治疗，并被转至传染病科。在另一家医院的重新评估和肌肉活检显示胶原纤维增生和慢性
PCSK9 抑制剂形式
受益人信息 1. 受益人姓氏：_________________________________ 2. 名字：_________________________________ 3. 受益人身份证号码：____________________ 4. 受益人生日：______________ 5. 受益人性别：_________ 开药者信息 6. 开药者姓名：________________________________________ NPI 号码：_________________________ 邮寄地址：_______________________________________ 城市：_____________ 州：_________ 邮编：_______ 7. 申请人联系信息：____________________________________________________________________ 姓名：_______________________________ 电话号码：_______________________ 传真号码：______________________________________ 药品信息 8. 药品名称：______________________________________ 9. 强度：__________________ 10. 每 30 天的数量：___________ 11. 治疗时长：___ 最长 30 天 ___60天 ___90 天 ___ 120 天 ___ 180 天 ___365 天 ___ 其他：________ 临床信息 所有 PCSK9 抑制剂的临床问题： 1. 受益人目前是否正在服用适合其年龄的最大剂量阿托伐他汀（Lipitor 的仿制药）或瑞舒伐他汀（Crestor 的仿制药）并且已完成 90 天的治疗？ 是___ 否___ 2. 服用阿托伐他汀（Lipitor 的仿制药）或瑞舒伐他汀（Crestor 的仿制药）90 天后，受益人的 LDL 水平是否 > 70mg/dl？ 是___ 否___ 3. 受益人是否对阿托伐他汀（Lipitor 的仿制药）或瑞舒伐他汀（Crestor 的仿制药）有严重的不耐受或过敏反应？严重不耐受的例子包括严重的肌肉疼痛、严重的肝脏异常和横纹肌溶解症。不耐受不包括疲劳、认知障碍或轻微疼痛。是___ 否___ 4. 临床上显著的他汀类药物不耐受或过敏反应的记录是否已附在该事先批准请求中？是___ 否___ 5. 他汀类药物治疗前的基线 LDL：___________________ 6. 他汀类药物治疗后的 LDL：___________________ **他汀类药物治疗前后的 LDL 实验室结果必须附在该事先批准请求中。** 7. 高剂量阿托伐他汀（Lipitor 的仿制药）或瑞舒伐他汀（Crestor 的仿制药）是否会继续与 PCSK9 抑制剂一起使用？是___ 否___
急性和慢性痛风管理
•需要联合抽吸（用于诊断，排除败血症和治疗），然后需要紧急的电话转诊至风湿病学 - 有关联系方式，请参见附录1。风湿病学家的电话建议通常会避免需要转介第2部分治疗痛风急性痛苦症状的药物治疗，通常会在几个小时内发育，持续3到10天。如果患者已经使用了慢性痛风的别嘌呤醇或Febosostat，请不要阻止它。如果可能，请停止利尿剂。治疗疼痛和炎症，请参阅下面的治疗选择。有关注意，禁忌症和药物相互作用的更多信息，请参见BNF和产品特征的摘要。NSAID口服非甾体类抗炎药（NSAID），例如萘普生500mg每天两次，除非禁忌症+/-质子泵抑制剂（PPI）1至2周，直到急性攻击沉降为止。肾功能障碍：应在最短的持续时间内使用最低有效剂量。避免EGFR <30ml/分钟。考虑皮质类固醇，如果肾上腺素固醇仍然不合适，如果轻度到中度的肾脏损伤和接触性风湿病 - 请参阅附录1，有关接触细节，有关秋水仙碱，秋水仙碱500微克每天两次，最多可容纳6天。n.b：急性攻击的秋水仙碱的许可课程总共超过6mg（12片），课程之间有3天。秋水仙碱的使用受到较高剂量毒性的发展的限制，但是如果禁忌，不耐受或无效，它是有价值的。在心力衰竭的患者中，与NSAID不同，它不会诱导液体保留率，可以给予接受抗凝剂的患者。重要说明：应咨询患者，以仔细遵循规定的剂量，如果胃肠道不适/腹泻，请停止服用秋水仙碱。如果胃肠道不适/腹泻和接触性风湿病，如果皮质类固醇仍然不合适，请考虑使用皮质类固醇 - 有关联系方式，请参见附录1：不应在严重的肾脏损害患者中使用（EGFR <10ml/minne）。用于轻度/中度肾功能不全（EGFR 10至50ml/分钟），在老年人中，减少剂量或增加剂量间隔。注意事项：秋水仙碱具有狭窄的治疗窗口，用药过量极具毒性。患有毒性风险的患者是患有肾脏或肝损害，胃肠道或心脏病的患者，以及年龄的极端。药物相互作用：在服用有效抑制剂P450 3A4的药物的患者中，秋水仙碱还应谨慎使用，低剂量（例如cimetidine，Clarithromycin，红霉素，氟西汀，酮康唑，蛋白酶抑制剂，Tolbutamide）或P-糖蛋白（例如Clarithromycin，Ciclosporin，红霉素）。 在接受他汀类药物的患者中使用秋水仙碱时，还需要谨慎，特别是在肾脏损害的患者中，由于有肌病和横纹肌溶解的病例报告是在伴有秋水仙碱和他汀类药物后的。 有关相互作用的更多信息，请参见BNF和SPC。 如果肌肉内皮质类固醇被考虑使用风湿病学讨论 - 有关联系方式，请参见附录1。Clarithromycin，Ciclosporin，红霉素）。在接受他汀类药物的患者中使用秋水仙碱时，还需要谨慎，特别是在肾脏损害的患者中，由于有肌病和横纹肌溶解的病例报告是在伴有秋水仙碱和他汀类药物后的。有关相互作用的更多信息，请参见BNF和SPC。如果肌肉内皮质类固醇被考虑使用风湿病学讨论 - 有关联系方式，请参见附录1。皮质类固醇建议在无法耐受NSAIDS或秋水仙碱以及关节内注射的情况下使用短暂的口服皮质类固醇或单次注射肌内皮质类固醇。尽管没有关于痛风口服皮质类固醇的最佳剂量和持续时间的研究，但建议每天30-35毫克的口服泼尼松龙剂量3-5天，这是基于欧洲联盟反对风湿病的建议（欧洲欧洲人）（欧洲风湿病联盟）的建议。+/-联合抽吸/ - 关节内注射+/-联合抽吸/ - 关节内注射皮质类固醇在单关节痛苦中被阴性滑液培养所排除后的单明关节痛风（例如甲基丙糖酮或Triamcinolone） - 与风湿病讨论（有关联系方式，请参见附录1）。审查在4至6周时进行审查 - 评估生活方式和心血管危险因素，进行药物审查，测量血清尿酸水平和肾功能