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泛素化级联调节癌症中的综合应激反应和生存
在某些情况下，突变致癌基因的小分子抑制剂的鉴定导致了显著的肿瘤反应。尽管取得了这些成功，但许多癌症并不含有可用药的致癌基因突变，单一药物疗法很少导致肿瘤完全消退。为了系统地鉴定出其表达对于癌细胞系亚群的增殖和/或存活必不可少的基因，我们和其他人开发了基因组规模的方法，在数百种癌细胞系中进行功能丧失[RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9]筛选，以鉴定出特定环境下的必需基因（1-7）。这些努力已鉴定出WRN是微卫星不稳定癌症中的合成致死靶点，PRMT5是MTAP缺失肿瘤中的必需基因，以及透明细胞卵巢癌中的选择性EGLN1依赖性（8-12）。这些研究大多侧重于鉴定特定环境下细胞适应性所需的单个基因。然而，其他研究已经利用这些癌细胞系的基因依赖性模式来揭示基因
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞
摘要。同源重组修复（HRR）是双链DNA（dsDNA）断裂无错误修复的细胞机制。在编码HRR的蛋白质（例如BRCA1和BRCA2）的基因等位基因中具有突变的癌细胞在修复过程中都有缺陷。 因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。 在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。 HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。 除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。 然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。 in癌细胞在修复过程中都有缺陷。因此，这些细胞用替代机制（例如非同源末端连接）修复DsDNA破裂。在BRCA1和BRCA2基因中具有种系突变的乳腺癌中，HRR缺陷会导致对PARP抑制剂的敏感性，这些药物干扰PARP酶功能并促进酶在DNA上的捕获以及修复单链断裂的过程。HRR缺陷也导致对DNA损害化学疗法的敏感性，因为细胞无法修复化学疗法诱导的DNA病变。除了BRCA1和BRCA2中的种系突变外，这些基因或种系中的体细胞突变以及体细胞突变，或其他涉及同源重组（HR）的基因的其他遗传和表观遗传变化可能会产生HRR缺陷，从而导致对PARP抑制剂的敏感性。然而，研究的结论较少，这一事实可能与这些情况下通常缺乏双行性功能丧失有关，而不是通常会损失双行性功能的癌症BRCA1或BRCA2缺陷的癌症。in
BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性在DNA损伤修复和减数分裂中的差异要求
肿瘤抑制剂BRCA1-BARD1复合物调节许多细胞过程。对其肿瘤抑制功能的批评是其在基因组完整性中的作用。尽管环E3泛素连接酶活性是复合物的唯一已知酶促活性，但对BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性的体内需求一直存在争议。在这里，我们使用C探索Brca1-bard1 E3泛素连接酶活性的作用。elesgans。遗传，细胞生物学和生化分析E3连接酶活性有缺陷的突变体表明，在DNA损伤修复和减数分裂的背景下，Complex的E3连接酶依赖性和独立功能既存在。我们表明，E3连接酶活性对于复合物的核积累至关重要，特别是集中在减数分裂重组位点，而在增殖生殖细胞中的DNA损伤位点不重要。虽然仅BRCA1才能进行单位素化，但BRCA1需要Bard1来促进聚氨基化。我们发现，通过推动BRCA1的核积累和自我关联，可以部分缓解E3连接酶活性和BARD1在DNA损伤信号传导和修复中的需求。我们的数据表明，除了E3连接酶活性外，BRCA1还可以在DNA损伤信号传导和修复中起结构作用，而BARD1在增强BRCA1功能方面发挥了可观的作用。
泛素化 PCNA 驱动 USP1 在癌症中的合成致死性 Antoine Simoneau、Justin L. Engel、Madhavi Bandi、Katherine Lazarides、Shangtao Liu、Samu
合成致死是一种遗传相互作用，指两个基因（但不是单独一个基因）丢失，会导致细胞死亡，并允许靶向疗法选择性地杀死肿瘤细胞，同时在很大程度上保护正常细胞。PARP 抑制剂获批用于治疗 BRCA1/2 突变癌症，这是合成致死概念的首个临床验证 (1)。鉴于 PARP 抑制剂的成功，人们对开发下一代合成致死癌症疗法产生了浓厚的兴趣。基于 CRISPR-Cas9 的功能基因组学的最新进展，加上对癌症遗传学知识的不断加深，正在加速针对癌症中新的遗传依赖性的靶向治疗。USP1 编码一种 785 个氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，属于 USP 去泛素化酶家族 (2)。为了优化催化活性，USP1 与 UAF1 (2) 形成异二聚体复合物，UAF1 是一种含有 WD40 重复序列的蛋白质，也能刺激 USP46 和 USP12 (3)。 USP1 – UAF1 复合物使参与 DNA 损伤反应的几种底物去泛素化，包括单泛素化的 PCNA 和 FANCD2 (2, 4 – 6)。USP1 在跨损伤合成 (TLS) 和模板转换 (TS) DNA 损伤耐受过程中起着关键作用
加密斑块和UBP12/13去泛素酶拮抗
磁盘和脑电图（M/EEG）是以高时间分辨率但相对较低的空间分辨率来测量体内神经活性的广泛技术。M/EEG基础的来源提出了一个反问题，该问题本身是错误的。近年来，基于人工神经网络开发了一种新的源成像方法。我们提出了一个长期术语内存（LSTM）网络，以解决M/EEG In-verse问题。它整合了低计算成本，对粗空的剥削，也整合了来自脑电图的出色时间信息，输入功能和稳健性到噪声。我们使用仿真数据和实际脑电图数据将LSTM网络与经典的逆溶液进行了比较，在颅内刺激过程中记录在癫痫患者中。与经典的逆溶液相比，LSTM网络在多个指标和不同数量的神经源上显示出更高的准确性，但与我们的替代体系结构相比，与我们的替代体系结构相比，相比之下。LSTM网络关于其对噪声的鲁棒性和低定位误差的性能，这是在将来的源定位研究和临床应用中考虑的有希望的逆解决方案。
基于结构的SARS-COV-2 NSP14 N7-甲基转移酶的抑制剂的发现 使用细胞周期特异性速率效应2 的癌症药物反应进行分析和建模 结构和功能性脑连接组之间的联合子空间映射 抗氧化能力生物标志物的低水平，但没有靶向过表达预测诱导ROS的药物的脆弱性 1个抑制作用的电阻机制和... 多个PALS基因模块控制秀丽隐杆线虫的免疫与发育之间的平衡 加密斑块和UBP12/13去泛素酶拮抗 评估M/ ... div>的长短期限内存网络 CHD相关增强剂塑造人类心肌细胞谱系承诺 组合KRASG12C和SOS1抑制作用增强和... 保守的免疫效应子家族在病毒感染后切开细胞ATP 方差成分估计，表型表征和牛牛的牛心力衰竭的遗传评估 对XBB.1.5的免疫力降低了二价mRNA助推器 被子植物中重复基因进化的DNA甲基化特征 升高的糖皮质激素改变了下丘脑发育和功能的轨迹 SynergyFinder Plus
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2023年1月13日。 https://doi.org/10.1101/2023.01.12.523677 doi：biorxiv Preprint
SUMO1的泛素化和小分子降解器的降解扩展了小鼠的存活率
发现了激活泛素连接酶介导的泛素化和在癌细胞中靶向癌蛋白的泛素化和降解的小分子降解者一直是一种难以捉摸的治疗策略。在这里，我们报告了基于NCI药物的化合物库的基于癌细胞的药物筛选，该筛选能够鉴定与泛素蛋白相关的小子相关修饰剂1（SUMO1）的小分子降解器（SUMO1）。命中化合物CPD1的类似物的结构活性关系研究导致识别具有改善性能和体外和体内抗癌效力的铅化合物HB007。基因组尺度CRISPR-CAS9敲除屏幕确定了Cullin 1（Cul1）E3泛素连接酶的底物受体F-box蛋白42（FBXO42），这是HB007活性所需的。使用HB007下拉蛋白质组学测定法，我们将HB007的结合蛋白作为细胞质激活/增殖相关蛋白1（caprin1）。Biolayer干涉法和复合竞争性免疫印迹测定法证实了HB007与Caprin1的结合的选择性。与caprin1结合时，HB007诱导caprin1与FBXO42的相互作用。fbxo42然后将SUMO1募集到Caprin1-Cul1-FBXO42泛素连接酶复合物，其中SUMO1在几个人类癌细胞中泛素化。HB007在植入小鼠中的患者肿瘤衍生异种移植物中有选择性降解SUMO1。全身施用HB007抑制了小鼠中患者衍生的大脑，乳腺癌，结肠和肺癌的进展，并增加动物的存活率。这种基于癌细胞的筛查方法使发现了SUMO1的小分子降解器，并且可能有助于识别其他小分子降解剂的其他小分子降解器。
2022; 18（8）：3282-3297。 doi：10.7150/ijbs.72014研究论文HERC3直接靶向RPL23A用于泛素化降解，并进一步调节Colo
目的：结直肠癌（CRC）具有较高的死亡率和发病率；但是，CRC细胞不受控制的增殖的机制是未划定的，E3连接酶在癌症中具有至关重要的功能。HERC3曾经被认为是CRC中的重要作用，但是其对CRC细胞增殖和细胞周期的影响是空白的。方法：分析了HERC3与临床特征之间的相关性。进行糖节降水，质谱分析和GST-pull降低，以鉴定HERC3的相互作用蛋白质。通过QRT-PCR，Western印迹和免疫组织化学研究了RPL23a的表达模式及其在HERC3之间的相关性。在细胞增殖和细胞周期方面，进行了体内和体外增益和功能丧失测定和救援实验。通过体内泛素化测定，环己酰亚胺分析和质谱分析来鉴定HERC3和RPL23A之间的泛素化调节机制。GSEA有助于研究RPL23A的潜在功能机理，并通过蛋白质印迹和体内泛素化测定法进行了验证。结果：HERC3的表达从健康个体的结直肠组织逐渐降低到CRC患者的邻近肿瘤组织，以及肿瘤组织和HERC3可以抑制CRC细胞的增殖和G0-G1阶段中的CRC细胞增殖和阻止细胞。RPL23A被认为是HERC3的一个潜在靶标的在CRC中过表达，并且可以用作CRC中的预后生物标志物。RPL23A被认为是HERC3的一个潜在靶标的在CRC中过表达，并且可以用作CRC中的预后生物标志物。RPL23A还可以独立调节细胞周期和细胞增殖，并减弱HERC3对CRC的影响。此外，HERC3与RPL23A直接相互作用，并通过HECT结构域通过K48依赖性方式作为泛素化降解RPL23A的E3连接酶。此外，HERC3可以调节P21的泛素化，并通过调节RPL23A的c-Myc和P21进一步调节蛋白质表达。结论：HERC3控制了CRC增殖，细胞周期并通过直接靶向RPL23A来降解C-MYC/P21轴。
主题部分 UbE3-APA：定量蛋白质组学研究中阐明泛素 E3 连接酶活性的生物信息学策略
摘要 动机：泛素化广泛参与蛋白质稳态和细胞信号传导。泛素 E3 连接酶是泛素化的关键调节剂，可识别和招募特定的泛素化靶标，用于泛素转移反应的最终限速步骤。了解泛素 E3 连接酶活性将提供对泛素化途径上游调节剂的知识，并揭示生物过程和疾病进展中的潜在机制。基于质谱的蛋白质组学的最新进展使得能够定量深入分析泛素组。然而，泛素组动力学和途径活性的功能分析仍然具有挑战性。结果：在这里，我们开发了 UbE3-APA，一种用于 Ub E3 连接酶活性分析的计算算法和独立的基于 Python 的软件。 UbE3-APA 结合集成注释数据库和统计分析，基于定量泛素组蛋白质组学数据集识别出显著激活或抑制的 E3 连接酶。将该软件与已发表的定量泛素组分析进行基准测试，证实了 SPOP 酶活性是通过过表达和突变进行的遗传操作。该算法在大量泛素化蛋白质组学研究的重新分析中的应用揭示了 PARKIN 的激活以及其他 E3 连接酶的共同激活在线粒体去极化诱导的线粒体自噬过程中。我们进一步展示了该算法在基于 DIA 的定量泛素组分析中的应用。可用性：源代码和二进制文件可在以下网址免费下载：https://github.com/Chenlab-UMN/Ub-E3-ligase-Activity-Profiling-Analysis，以 python 实现并支持 Linux 和 MS Windows 联系方式：yuechen@umn.edu 补充信息：补充数据可用。