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UBR5 通过解除 RIG-I 类受体的转录制动器来促进抗病毒免疫
视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体 (RLR) 是启动抗病毒免疫反应所必需的主要病毒 RNA 传感器。RLR 受到严格的转录和翻译后调控，其中泛素化是最重要的调控之一。然而，泛素化在 RLR 转录中的作用尚不清楚。在这里，我们筛选了 375 种明确的泛素连接酶敲除细胞系，并确定泛素蛋白连接酶 E3 组分 N-识别素 5 (UBR5) 是 RLR 转录的正调节因子。UBR5 缺陷会降低对 RNA 病毒的抗病毒免疫反应，同时增加原代细胞和小鼠中的病毒复制。与野生型同窝仔相比，Ubr5 敲除小鼠更容易受到致命的 RNA 病毒感染。从机制上看，UBR5 介导三部分基序蛋白 28 (TRIM28) 的赖氨酸 63 连接泛素化，TRIM28 是 RLR 的表观遗传抑制因子。这种修饰可防止 TRIM28 的分子内 SUMO 化，从而解除 TRIM28 对 RLR 转录的抑制。总之，UBR5 通过泛素化和去 SUMO 化 TRIM28 实现 RLR 表达的快速上调，从而增强抗病毒免疫反应。
设计第一个纳米结构的3D Spongin - ...
简单的摘要：多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症，导致骨折，贫血，肾脏不适性和高钙血症。尽管在过去几年中引入了新药，但它仍然无法治愈，大多数患者死于该疾病。多发性骨髓瘤细胞的特征是产生大量的单克隆抗体。因此，维持从合成到折叠到降解的蛋白质稳态对于多发性骨髓瘤细胞至关重要。虽然蛋白质的泛素化和有组织的降解通常被认为对细胞健康至关重要，但新兴策略是阻止这些过程以诱导蛋白质过量产生的疾病状态细胞中的细胞死亡。最新的化合物开发改变了泛素蛋白酶体途径和药物，在临床上和临床试验中，影响泛素样修饰的影响似乎很有希望。本综述总结了蛋白质修饰的影响，例如泛素化和泛素样修饰在多发性骨髓瘤的生物学中，以及如何利用它来开发多发性骨髓瘤的新作用疗法。
BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性在DNA损伤修复和减数分裂中的差异要求
肿瘤抑制剂BRCA1-BARD1复合物调节许多细胞过程。对其肿瘤抑制功能的批评是其在基因组完整性中的作用。尽管环E3泛素连接酶活性是复合物的唯一已知酶促活性，但对BRCA1-BARD1 E3泛素连接酶活性的体内需求一直存在争议。在这里，我们使用C探索Brca1-bard1 E3泛素连接酶活性的作用。elesgans。遗传，细胞生物学和生化分析E3连接酶活性有缺陷的突变体表明，在DNA损伤修复和减数分裂的背景下，Complex的E3连接酶依赖性和独立功能既存在。我们表明，E3连接酶活性对于复合物的核积累至关重要，特别是集中在减数分裂重组位点，而在增殖生殖细胞中的DNA损伤位点不重要。虽然仅BRCA1才能进行单位素化，但BRCA1需要Bard1来促进聚氨基化。我们发现，通过推动BRCA1的核积累和自我关联，可以部分缓解E3连接酶活性和BARD1在DNA损伤信号传导和修复中的需求。我们的数据表明，除了E3连接酶活性外，BRCA1还可以在DNA损伤信号传导和修复中起结构作用，而BARD1在增强BRCA1功能方面发挥了可观的作用。
泛素依赖性蛋白酶体降解的机制及其在与年龄相关的神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病的特征是神经元结构和功能的进行性分解以及错误折叠的蛋白质聚集体和有毒蛋白质低聚物的病理积累。神经元生理恶化的主要因素是蛋白酶体介导的蛋白质分解代谢途径的破坏，蛋白酶体是一种大多数细胞蛋白质降解的大蛋白酶复合物。以前，人们认为蛋白酶体需要用多泛素链标记蛋白质靶标，这是一种称为泛素蛋白 - 蛋白酶体系统（UPS）的途径。因此，大多数关于蛋白酶体在神经变性中作用的研究历史上都集中在UPS上。然而，越来越多地认识到额外的泛素独立途径及其在神经变性中的重要性。In this review, we discuss the range of ubiquitin-independent proteasome pathways, focusing on substrate identi fi cation and targeting, regulatory molecules and adaptors, proteasome activators and alternative caps, and diverse proteasome complexes including the 20S proteasome, the neuronal membrane proteasome, the immunoproteasome, extracellular proteasomes, and hybrid蛋白酶体。在衰老，氧化应激，蛋白质聚集和与年龄相关的神经退行性疾病的背景下进一步讨论了这些途径，并特别关注阿尔茨海默氏病，亨廷顿病和帕金森病。对神经退行性中泛素独立的蛋白酶体功能的机理理解对于开发治疗这些毁灭性疾病的疗法至关重要。本综述总结了神经变性中泛素独立的蛋白酶体研究的当前状态。
基于 CUL4B 的 E3 泛素连接酶通过募集磷酸化特异性 DCAF 来调节有丝分裂和大脑发育
旁系同源物 CUL 4 A 和 CUL 4 B 组装 cullin-RING E 3 泛素连接酶 (CRL) 复合物，调节多种染色质相关的细胞功能。尽管它们结构相似，但我们发现 CUL 4 B 独特的 N 端延伸在有丝分裂期间被大量磷酸化，而磷酸化模式在导致 X 连锁智力残疾 (XLID) 的 CUL 4 BP 50 L 突变中受到干扰。表型表征和突变分析表明，CUL 4 B 磷酸化是有效进行有丝分裂、控制纺锤体定位和皮质张力所必需的。虽然 CUL 4 B 磷酸化触发染色质排斥，但它促进与肌动蛋白调节剂和两个以前未被认识的 CUL 4 B 特异性底物受体 (DCAF) LIS 1 和 WDR 1 的结合。事实上，共免疫沉淀实验和生化分析表明 LIS 1 和 WDR 1 与 DDB 1 相互作用，并且 CUL 4 B 的磷酸化 N 端结构域增强了它们的结合。最后，人类前脑类器官模型表明 CUL 4 B 是形成与前脑分化开始相关的稳定脑室结构所必需的。总之，我们的研究发现了以前未被发现的与有丝分裂和大脑发育相关的 DCAF，它们通过磷酸化依赖机制特异性结合 CUL 4 B，但不结合 CUL 4 BP 50 L 患者突变体。
泛素和相思性作为急性髓样白血病的生物标志物对化学疗法的反应
泛素和类似泛素的SUMO共价结合到数千种蛋白质以调节其功能和命运。与其偶联的许多酶在癌症中均具有异化，并参与癌细胞对疗法的反应。我们在这里描述了这些酶活性的生物标志物及其用于预测急性髓样白血病（AML）对标准化疗（Daunorubicin-DNR和Cytarabine-ARA-CAR）的反应。我们比较了从化学敏感和化学耐药的AML细胞中提取物在蛋白质阵列上发现的9,000种蛋白质上偶联的泛素或SUMO-1的提取物的能力。我们识别了122个蛋白质，这些蛋白质通过这些翻译后的修改器的结合标记了对DNR和/或ARA-C的抗性。基于此签名，我们定义了预测AML患者对标准CHEMAPER的反应的坚定评分。我们最终开发了一种小型化测定，允许轻松评估所选生物标记物的修改水平，并在患者细胞提取物中验证了它。因此，我们的工作确定了一种新型的基于泛素的生物标志物，可用于预测癌症患者对治疗的反应。
E3 连接酶分析与筛选
TR-FRET E3 检测涉及铽标记的 TUBE，其与由目标 E3 连接酶合成的荧光素标记的多泛素链结合。铽和荧光素是一对 FRET 对，因此含有荧光素标记的泛素的多泛素链在与铽-TUBE 结合时会产生 FRET 信号。该信号可以以均质、高通量的形式随时间监测，使其成为小分子筛选的理想选择。
自旋 - 纬度放松的化学控制，以发现室温分子值
方式。然后将活化的泛素部分通过转化反应转移到泛素结合酶（E2）中。接下来，E2酶与多种泛素连接酶（E3）合作，将泛素转移至底物蛋白上的赖氨酸残基。多泛素化的底物蛋白被某些蛋白质识别，展开和降解。蛋白质降解器是小分子化合物，通过劫持细胞内UPS诱导靶蛋白的选择性降解。这种靶向蛋白质降解策略极大地扩展了可药物靶蛋白的光谱，并被认为是药物开发的一种新的有希望的方式，因为它不需要在靶蛋白上明确的活性位点。沙利度胺衍生物，例如列纳奈度胺和pomali-Di-Dimide，统称为免疫调节性伊酰亚胺药物（IMIDS），主要用于治疗血液性恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤（图2）。多发性骨髓瘤是一种疾病，其中骨髓中的浆细胞变为癌。 IMID和其他药物的开发
评论文章CDC20：癌症的新型治疗靶点
泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）可用于异常或冗余蛋白质的降解和转化。UPS调节细胞的增殖，分化和代谢，神经网络形成，自动噬菌体以及其他生理或病理过程[1]。UPS受到严格控制，系统通常由泛素（UB），26S蛋白酶体，去泛酶的酶（DUBS），泛素激活酶（E1），Ubiq ubiq uitin uitin-conjugating酶（E2）和ubiquitin ligiigasase（E1）（E1）（E1）（E1）（E1）（E1）（E2）（E2）（E3）（E3）。APC是一种巨大的多sub单位蛋白质复合物，至少13个亚基可以通过泛素化控制细胞周期的关键底物。APC将它们定位在26S蛋白酶体中，启动后期，并通过进一步的降解[3]导致有丝分裂戒断。两个结构同源的辅助亚基CDC20和CDC20同源物1（CDH1）通常被视为“ APC coacti vators”。CDC20和CDH1负责扎带底物并激活APC的泛素连接酶活性，形成了两种不同的E3泛素连接酶配合物，APC CDC20和APC CDH1 [4]。cdc20主要在分区和早期G1阶段起抑制作用，通过降解securin和有丝分裂周期来阻碍分裂
PD-1/PD-L1在癌症免疫疗法中的泛素化/去泛素化修饰的新兴作用 血清三甲胺氧化胺水平升高，作为糖尿病肾脏疾病的潜在生物标志物 引用Antunes MSM，Sugiyama FHC，Gravina HD，Castro RC，Mercado FJR，Lima JO，Fontanari C和Frantz FG（2023）Covid-19灭活和非Replica
缩写：b -trcp，β-transducin重复蛋白； CBL-B，Casitas B淋巴瘤B； C-CBL，Casitas B谱系淋巴瘤； COP1，组成性的光型1; CSN5，组成型光形态发生9信号体5; DCUN1D1，有缺陷的Cullin Neddylation 1含域1;配音，去泛素化酶； FBXO38，仅F-box蛋白38; FBXW7，F-box，具有7个串联WD40重复； HRD1，HMG-COA还原酶降解蛋白1; KLHL22，Kelch喜欢家庭成员22； OTUB1，含有OTU结构域的泛素醛蛋白1； PD-1，编程死亡-1； PD-L1，编程死亡-1配体； PTM，翻译后修改； RBX1，环盒蛋白1；汤匙，斑点型poz蛋白； Stub1，stip1同源性和含有蛋白质1的u-box E； UPS，泛素蛋白酶体系统； USP7，泛素特异性蛋白酶7; USP9X，泛素特异性肽酶9，X连接； USP22，泛素特异性蛋白酶22。*通讯作者。1 Xinsi Road，Xi'an，Shaanxi 710038，中国。**通讯作者。中国北京100853的海德安，豪德路28号。***通讯作者。1 Xinsi Road，Xi'an，Shaanxi 710038，中国。电子邮件地址：hanjing.cn@163.com（J。Han），huyi301zlxb@sina.com（y. hu），yanxiaolong@fmmu.edu.edu.cn（X。yan）。在重庆医科大学的责任下进行同伴审查。1这些作者为这项工作做出了同样的贡献。