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年度报告2024
生物医学研究所2025-01-06奖学金宣布 - 博士后同学项目标题：泛素蛋白 - 依比Quitasin sigase huwe1在免疫项目持续时间和日期中的作用和机制：6个月，01.03.2025-31.08.08.2025应用程序申请书： Anetta.hartlova@gu.se项目摘要：背景天生免疫系统要求严格的法规以确保对病原体的有效防御而不会引起自我伤害。泛素化是一种关键的翻译后修饰，它控制了包括先天免疫信号通路在内的差异细胞过程。泛素化涉及通过E3泛素连接酶将泛素肽偶联到靶蛋白上。尚未完全了解参与先天免疫调节的E3泛素连接酶。最近，我们确定E3连接酶Huwe1是先天免疫的基本调节剂，并且这种酶在小鼠中的消融导致保护与年龄相关的炎症。目的该项目的目的是研究E3连接酶在调节不同先天免疫途径及其对年龄相关炎症和生理功能下降的影响中的作用和机制。方法我们将区分骨髓巨噬细胞和小鼠胚胎成纤维细胞与WildType和Huwe1敲除小鼠，并将在应激挑战时进行比较其细胞因子反应，包括特定先天免疫途径的定义配体。申请应通过电子邮件发送至：anetta.hartlova@gu.se申请应包括：
加速 PROTAC 药物研发
PROTAC 已成为一类新型药物，它可以通过劫持泛素蛋白酶体系统来靶向“不可成药”的蛋白质组。尽管 PROTAC 取得了成功，但目前大多数 PROTAC 都与有限数量的 E3 连接酶相互作用，阻碍了它们扩展到许多具有挑战性的治疗用途。目前，PROTAC 药物发现严重依赖于传统的蛋白质印迹和报告基因检测，这两种方法分别不敏感且容易出现伪影。无需外部标签即可监测 PROTAC 的真实功能（即靶标在生理表达水平上的泛素化和随后的降解）的新型可靠方法对于加速 PROTAC 发现过程和解决许多未满足的治疗领域至关重要。在本研究中，我们开发了一种新的高通量筛选技术，使用“TUBE”作为泛素结合实体，以出色的灵敏度监测 PROTAC 介导的天然靶蛋白多泛素化。作为概念验证，包括 BRD3、Aurora A 激酶和 KRAS 在内的靶标被用于证明泛素化动力学可以可靠地确定具有可变配体和接头的 PROTAC 的等级效力。PROTAC 处理的细胞裂解物具有最高水平的内源性靶蛋白泛素化 - 称为“Ub Max” - 与从传统蛋白质印迹获得的 DC 50 值显示出极好的相关性，并具有高通量、提供更高的灵敏度和减少技术错误的额外优势。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
针对靶向蛋白质降解的小分子方法
许多基本的生物过程都通过接近度调节，从膜受体信号传导到转录活性。泛素蛋白酶体系统以泛素连接酶为限制步骤来控制蛋白质降解。泛素连接酶通常在底物募集水平上受到控制，因此是通过接近度控制的。有天然和合成的小分子也通过诱导的接近性起作用。例如，沙利度胺可有效治疗多发性骨髓瘤，并作为一种分子胶，可稳定泛素蛋白连接酶和连接酶其他未针对的蛋白质之间的新型蛋白质 - 蛋白质相互作用，从而导致新的底物降解。关于新降级分子的新兴数据具有不同的机制，不同于分子胶，这些机制通常反映了控制自然界中底物 - 岩酶接近性的调节机制。在这篇综述中，我们总结了我们目前对蛋白质降解的生物学和合成调节的理解，并分享了我们对这些多样化机制如何启发新的治疗方向的看法。
综述了亚Xaxin-3的去泛素酶功能及其在Machado-Joseph疾病和其他疾病的发病机理中的作用
Machado-Joseph疾病（MJD）是一种毁灭性且无法治愈的神经退行性疾病，其特征是进行性共济失调，难以说话和吞咽。因此，受影响的个体最终成为轮椅依赖，需要持续的护理，并面临预期寿命缩短。MJD的单基因原因是ATXN3基因内的三链肽（CAG）重复区域的膨胀，这导致产生的ataxin-3蛋白内聚谷氨酰胺（PolyQ）膨胀。虽然可以很好地确定ataxin-3蛋白作为去泛素化（DUB）酶的作用，因此与蛋白质抗体有关，但仍然存在有关polyq膨胀在ataxin-3对其DUB功能的影响的问题。在这里，我们回顾了当前的Ataxin-3的DUB功能，其DUB目标以及PolyQ扩展对Ataxin-3的DUB功能的影响的知识。我们还考虑了ataxin-3的配音功能的潜在神经保护作用，以及亚Xaxin-3作为基因转录的配音酶和调节剂的相交。ataxin-3是MJD中的主要致病蛋白，似乎也参与了癌症。由于异常去泛素化与神经变性和癌症既有联系，因此对Ataxin-3的DUB功能的全面理解对于在这些复杂条件下阐明潜在的治疗靶标很重要。在这篇综述中，我们旨在将Ataxin-3的知识巩固为DUB和揭幕区域，以进行未来的研究，以帮助对Ataxin-3的DUB功能进行治疗，以治疗MJD和其他疾病。
MDC1将佩里诺的招募介导为DNA Double ...
泛素化与DNA双链断裂的识别和修复至关重要。衔接蛋白MDC1介导关键DNA损伤反应E3泛素连接酶RNF8的募集到断裂位点。它是通过涉及RNF8 FHA结构域的磷酸化依赖性方式直接与RNF8相互作用的，从而在休息位点启动了靶向的染色质Ubiq-脉络性。在这里，我们报告MDC1还直接与另外两个E3泛素连接酶，佩里诺1和2结合，这些连接酶最近与DNA损伤响应有关。通过生化，生物物理和X射线晶体学方法的结合，我们揭示了MDC1-Pellino复合物的分子细节。此外，我们表明，在哺乳动物细胞中，MDC1通过两种蛋白质之间的直接磷酸化相互作用介导了佩里诺募集到DNA双链断裂的位点。总的来说，我们的发现为控制基因组稳定性维持的泛素化途径提供了新的分子见解。
蛋白质Isgylation：翻译后修饰，对恶性肿瘤的影响
干扰素（IFN）刺激的基因15（ISG15）是由两个泛素样（UBL）结构域组成的15 kDa蛋白。一个铰链序列将N末端UBL结构域连接到C末端UBL结构域，该结构域具有含有赖氨酸，精氨酸和甘氨酸残基（LRLRRGG）的基序[1-4]。通过此序列，ISG15通过E1-激活酶（UBE1L）的顺序作用，E2偶联酶[泛素蛋白 - 偶联酶E2 L6（UBCH8）和E3 liig and rldl rldl rldl rldl and hh3 lig hh 3 ligh酶（ube1l）和rldl rld hhst iSG15与赖氨酸（LYS）残基上的靶蛋白共价相关。泛素蛋白连接酶5（HERC5），Ariadne RBR E3泛素蛋白连接酶1（Hhari）和包含25个（TRIM25）的三方基序[5-8]。此过程称为IsgyLation，以三个步骤发生，类似于蛋白质泛素化过程：（a）UBE1L介导了三磷酸腺苷（ATP）依赖性硫酯与ISG15的形成； （b）ISG15通过式式反应从UBE1L转移到UBCH8，形成ISG15和UBCH8之间的硫酯键； （c）从ISG15-E2酶复合物中，E3连接酶促进了ISG15向靶蛋白的LYS残基的转移和共价附着。因此，e3 ligases herc5，hhari和trim25介导底物的特异性[5-8]。蛋白质Isgylation受调节
apc7介导了发育中哺乳动物脑的组成型异染色质中的泛素信号传导
神经发育认知障碍提供了对人脑发育机制的见解。在这里，我们报告了由APC7丢失引起的智障综合征，APC7是E3泛素连接酶后期促进复合物（APC）的核心成分。在机械研究中，我们在APC底物的募集和泛素化过程中发现了APC7的关键作用。在具有患者特异性APC7突变的小鼠的蛋白质组学分析中，我们识别与染色质相关的蛋白KI-67是神经元中APC的APC7依赖性底物。APC共激活因子蛋白CDH1而非CDC20的条件敲除导致Ki-67蛋白在体内的积累，这表明APC7对于大脑中CDH1-APC的功能是必需的。放松调节的神经元KI-67主要定位于本构异染色质。一起，我们的发现定义了APC7和CDH1-APC在神经元异染色质调节中的重要功能，这对理解人脑发育和疾病的意义。
基于机器视觉的DC断路器中开放运动特征的检测
牙菌菌生物膜内链球菌与白色链球菌之间的生态相互作用是驱动龋齿发病机理的重要因素。这项研究旨在调查s。mutans c。白色疾病的生长和通过细胞外膜囊泡（EMV）和泛素化调节（一种关键蛋白转化后修饰）的调节。我们建立了一个Transwell共培养模型，以实现s之间的“联系 - 独立”相互作用。mutans and c。白色唱片。s。mutans eMV与c直接关联。白色念珠菌细胞并促进生物膜的形成和生长。Quantertative泛素化分析显示了s。Mutans极大地改变了c。白色唱片。我们确定了整个c的10,661个泛素化位点。白色唱片蛋白质组及其在与翻译，代谢和应激适应性相关的途径中的富集。与s共同培养。突变导致对糖分解代谢和减少功率产生的398种蛋白质上的泛素化上调。s。mutans上调了c的超氧化物歧化酶3。白色念珠菌，诱导其降解和高度增强的活性氧水平，并同时刺激c。白色唱片的生长。我们的发现阐明了EMV和泛素化调制，作为控制s的关键机制。mutans-c。白色唱片相互作用，并为促进性口服生物膜环境提供新的见解。这项研究显着提高了对牙齿斑块营养不良和龋齿发病机理基础的复杂分子相互作用的理解。
LZTR1 功能丧失突变体的跨物种分析……
摘要 RAS GTPases 是高度保守的蛋白质，参与有丝分裂原信号的调节。我们之前描述了一种由底物衔接蛋白 LZTR1 形成的新型 Cullin 3 RING E3 泛素连接酶复合物，该复合物结合、泛素化并促进 RAS GTPase RIT1 的蛋白酶体降解。此外，其他人还描述了这种复合物还负责经典 RAS GTPases 的泛素化。在这里，我们分析了果蝇和小鼠中 Lztr1 功能丧失突变体的表型，并证明了它们对 RIT1 直系同源物的生化偏好。此外，我们表明 Lztr1 在小鼠中是单倍体充足的，并且可以通过删除 Rit1 来挽救纯合无效等位基因的胚胎致死性。总体而言，我们的结果表明，在模型生物中，RIT1 直系同源物是 LZTR1 的首选底物。
临床试验研究的现状和免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌TRIM7和抗病毒免疫之间的相互作用
TRIM7已被证明在促进宿主防御病毒感染和调节免疫信号通路方面具有重要作用。作为E3泛素连接酶，它催化了各种底物的泛素化，包括衔接蛋白（MAV和STING）和转录因子（NF-K B和IRF3），从而在免疫信号途径上施加阳性或负调控。然而，病毒已开发出免疫逃避机制来抵消TRIM7。某些病毒可以通过将其靶向降解或隔离其靶标的TRIM7功能来抑制TRIM7功能。TRIM7甚至可以通过泛素化病毒蛋白（包括对组织和物种偏向主义至关重要的包膜蛋白）来促进病毒感染。对TRIM7与抗病毒免疫之间相互作用的全面理解对于发展病毒疾病的创新治疗至关重要。