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系统性硬化症患者外周血浆母细胞和浆细胞中外酶 CD38 表达增加
系统性硬化症 (硬皮病；SSc) 是一种病因不明的免疫介导疾病，其特征是皮肤和内脏器官（尤其是肺、胃肠道和心脏）的血管病变和纤维化 ( 1 )。尽管付出了所有努力，但目前尚无治愈性疗法，SSc 仍然是一种严重的疾病，可导致残疾，其发病率和死亡率与纤维化的程度直接相关 ( 1 )。由于免疫失调被认为在 SSc 的发病机制中起着重要作用，因此基于免疫抑制药物（如霉酚酸酯）的治疗方案仍然是主要的治疗选择，尤其是对于伴有严重肺部疾病的 SSc ( 2 )。自身抗体（其中一些具有潜在致病性 ( 3 )）是 SSc 的标志，再加上 SSc 患者皮肤活检中的滤液中的 B 细胞，表明适应性免疫参与了该疾病的发病机制，并促进了利妥昔单抗 (RTX) 等 B 细胞耗竭药物的治疗应用。利妥昔单抗是一种抗 B 细胞抗原 CD20，但其在结缔组织疾病中的作用机制仍不清楚，可能不只是 B 细胞的耗竭。关于其在 SSc 中的疗效，报告的数据相互矛盾 ( 4 )。在最近的系统评价和荟萃分析中，Goswami 及其同事表明，RTX 作为 SSc 间质性肺病的治疗方法，在治疗的第一年改善了 FVC 和 DLco ( 5 )。另外两篇系统评价和荟萃分析 ( 6 , 7 ) 以及一项纳入了 254 名 SSc 患者的观察性研究 ( 8 ) 表明皮肤评分改善、器官受累稳定。尽管观察到了这些可能的有益作用，但尚未记录到长期效果。RTX 疗效的一个潜在缺点可能来自于以下事实：这种药物在 B 细胞耗竭方面确实有效，但浆细胞和造血干细胞不在其靶点之列。长寿浆细胞被认为是 SSc 发病机制中的重要参与者，因为它们与 CD20+ B 细胞一起渗入 SSc 患者的皮肤，并且是 SSc 自身抗体的主要来源，这些自身抗体也可能发挥功能性作用 ( 9 )。
在人类原代 B 细胞中高效进行 CRISPR-Cas9 介导的诱变以识别浆细胞调节剂
人类 B 淋巴细胞是自身抗体介导疾病免疫疗法的有吸引力的靶点。基因编辑技术可以提供强大的工具来确定调节 B 细胞分化为浆细胞的基因调控网络，并确定预防和治疗自身免疫性疾病的新治疗靶点。在这里，我们描述了一种新方法，该方法使用 CRISPR-Cas9 技术在体外靶向人类原代 B 细胞中的基因以识别浆细胞调节剂。我们发现 sgRNA 和 Cas9 成分可以通过 RD114 假型逆转录病毒载体有效地递送到人类原代 B 细胞中。使用该系统，我们实现了大约 80% 的基因敲除效率。我们破坏了三种转录因子 IRF4、PRDM1 和 XBP1 的表达，并表明人类 B 细胞存活和浆细胞分化受到严重损害。具体而言，IRF4、PRDM1 和 XBP1 在浆细胞分化的不同阶段表达，IRF4、PRDM1 和 XBP1 靶向的 B 细胞分别无法进展到前浆母细胞、浆细胞状态和浆细胞存活。我们的方法为研究原代人类 B 细胞中的基因功能和确定用于治疗应用的新型浆细胞调节剂开辟了一条新途径。
RNA 结合蛋白的功能筛选可识别促进或限制 CD138+ 浆细胞积累的基因
B 细胞向浆细胞的转变需要对转录组进行大量重新编程。这在一定程度上是通过转录因子和表观遗传调节因子的作用实现的，它们在分层系统中发挥作用，控制分化的时间及其与细胞外信号的协调。信号转导途径和转录后调节因子的整合进一步赋予了该系统内的动态控制。转录后控制的核心作用是由微小 RNA 介导的，例如 Mir148a ( Porstner et al., 2015 ) 和 Mir155 ( Lu et al., 2014 ) 促进浆细胞分化，而 Mir125b ( Gururajan et al., 2010 ) 抑制浆细胞分化。RNA 结合蛋白 (RBP) 在转录过程中或转录后发挥作用，影响表达基因的质量和数量。
B 细胞非霍奇金淋巴瘤耐药性的决定因素：淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症病例
淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL) 是一种罕见的 B 细胞衍生非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征是转化的克隆淋巴浆细胞和浆细胞异常生长。这种肿瘤几乎总是表现出分泌大量 M 类单克隆免疫球蛋白 (Ig)（瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，WM）的能力。WM/LPL 的临床表现范围从无症状状态到淋巴瘤型疾病，或可能以 IgM 副蛋白相关症状为主。尽管过去几年在 LPL/WM 治疗方面取得了重大进展，但这种淋巴瘤仍然几乎无法治愈，并且表现出对治疗产生耐药性的倾向。患有进展性疾病的患者通常难以进行临床治疗，人们迫切希望找到新的有效治疗方法。在这篇综述中，我们将描述 LPL/WM 的基本临床和病理生物学特征。我们还将分析关于该疾病耐药机制的当前知识的一些关键方面，重点关注传统药物、单克隆抗体和新型药物，主要是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。我们将强调分子病变作为反应预测因子或作为治疗耐药性发展的警告的意义。
抗坏血酸支持循环造血干细胞体外生成浆细胞样树突状细胞
摘要浆细胞样树突状细胞 (pDC) 是一种具有多方面功能的稀有免疫细胞，但由于可从血液中提取的细胞数量稀少，它们作为细胞免疫疗法的潜在用途受到挑战。在这里，我们系统地研究了从造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 生成 pDC 的培养参数。使用优化条件结合 HSPC 预扩增的实施，我们从 100,000 个脐带血衍生的 HSPC 开始生成平均 4.65 亿个 HSPC 衍生的 pDC (HSPC-pDC)。此外，我们证明这种方案允许从全血 HSPC 生成 HSPC-pDC，并且这些细胞显示出 pDC 表型和功能。使用符合 GMP 的培养基，我们观察到 TLR7/9 反应显著丧失，通过补充抗坏血酸可以挽救这种丧失。抗坏血酸诱导与 pDC 特异性先天免疫途径相关的转录特征，表明抗坏血酸对 pDC 功能具有未知作用。这构成了从全血中生成 pDC 的第一个方案，并为研究 HSPC-pDC 的细胞免疫疗法奠定了基础。
设计人浆细胞类动物基于树突状细胞的疫苗，以促进和扩展多特异性病毒和肿瘤抗原特异性T细胞
1慢性DIEASES的免疫生物学和免疫疗法，晚期生物科学研究所，Inserm U1209，CNRS UMR 5309，ÉgrenobleAlpes大学，38700 La Tronche，法国； k.lenogue@free.fr（k.l.）; Alexandre.walencik@efs.sante.fr（A.W。）; jean-paul.molens@efs.sante.fr（J.-P.M.）; laurence.chaperot@efs.sante.fr（L.C。）2 PDC*线制药，38701法国格勒诺布尔； k.laulagnier@pdc-line-pharma.com 3 Research and Development Laboratory, French Establishment of Auvergne-Rh ô Ne-Alpes, 38701 Grenoble, France 4 HLA Laboratory, French Establishment of the Center-Pays de la Loire, 44011 Nantes, France 5 CRCINA, Inserm, University of Angers, 44011 Nantes，法国； houssem.benlalam@univ-nantes.fr 6 Onco-dermatology系，Chu Nantes，CIC 1413，Crcina，Nantes大学，法国44093 Nantes； brigitte.dreno@atlanmed.fr 7杜夫学院，卢旺天主教大学，比利时B-1200，B-1200； pierre.coulie@uclouvain.be 8癌症研究所，伦敦大学学院，伦敦WC1E 6BT，英国； martin.pule@ucl.ac.uk *通信：j.plumas@pdc-line-pharma.com