尽管进行了广泛的研究,但目前可以使用可预防,治愈或停止阿尔茨海默氏病[AD]进展的治疗选择。AD是导致痴呆和死亡的毁灭性神经退行性病理学,其特征是两个病理标志,淀粉样β(Aβ)的细胞外沉积物和神经透明质缠结(NFTS)的神经元沉积物,由改变的高磷酸化tau蛋白质组成。两者都经过了多年的广泛研究和药理目标,没有明显的治疗结果。In 2022, positive data on two monoclonal antibodies targeting A β , donanemab and lecanemab, followed by the 2023 FDA accelerated approval of lecanemab and the publication of the fi nal results of the phase III Clarity AD study, have strengthened the hypothesis of a causal role of A β in the pathogenesis of AD.然而,两种药物引起的临床效应的大小受到限制,这表明其他病理机制可能有助于该疾病。累积研究表明,肿瘤是AD发病机理的主要因素之一,从而导致识别神经蛋白 - 流经肿瘤与Aβ和NFTS级联的特定作用。本综述提供了目前正在临床试验中的靶向神经素浮游的研究药物的概述。此外,还讨论并强调了它们在AD疾病中发生的事件的病理机理,它们在大脑中发生的事件的病理级联及其在AD治疗策略中的潜在利益/限制。此外,还将讨论在广告中开发的最新专利请求,以进行广泛的侵蚀性治疗。
要消除早期检测的障碍(在临床前阶段,人们认为治疗性干预可能会停止或疾病的总体进展缓慢),最紧迫的行动是提高人们对人群对AD的一般认识,改善专业教育,并降低污名化,并伴随着医疗系统的竞争力,将伴随着更大的医疗保健系统,将在初级保健系统中发挥一定的作用。通过与医疗保健劳动力和服务相匹配,通过更多的采用,可用性和对生物标志物的访问以及专家数量的增加,也应通过与医疗保健劳动力和服务相匹配来改善用于检测和诊断的基础设施。还必须考虑涉及与AD相关的所有学科的更协调的护理管理方法的有希望的结果。
要消除早期检测的障碍(在临床前阶段,人们认为治疗性干预可能会停止或疾病的总体进展缓慢),最紧迫的行动是提高人们对人群对AD的一般认识,改善专业教育,并降低污名化,并伴随着医疗系统的竞争力,将伴随着更大的医疗保健系统,将在初级保健系统中发挥一定的作用。通过与医疗保健劳动力和服务相匹配,通过更多的采用,可用性和对生物标志物的访问以及专家数量的增加,也应通过与医疗保健劳动力和服务相匹配来改善用于检测和诊断的基础设施。还必须考虑涉及与AD相关的所有学科的更协调的护理管理方法的有希望的结果。
2023年7月6日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了lecanemab(Leqembi),以治疗阿尔茨海默氏症患者(AD)患者。在2项临床试验中,lecanemab降低了大脑的淀粉样蛋白,并减慢了认知能力下降。在这里,我详细综述了Van Dyck等人的临床试验。(2023)题为“早期阿尔茨海默氏病的lecanemab”,发表在《新英格兰医学杂志》上,刊登了Janu Ary 5,2023年。在这项18个月的试验中,lecanemab的认知能力下降并没有减缓女性的认知能力下降。这尤其重要,因为与男性相比,女性的广告风险增加了两倍,也就是说,女性的2倍是男性的2倍。lecanemab并没有减慢APOE4载体的认知能力下降;相反,它通过2个APOE4基因增强了研究参与者的下降。对于AD患者来说,这是个坏消息,其中60-75%的人至少携带1个APOE4基因。这些关于lecanemab的治疗价值的负面结果使我想知道lecanemab的批准是否是FDA到现在为止FDA的最严重决定,在2021年6月7日批准Aducanumab之后。
加拿大至少有25万人患有轻度痴呆症,有130万人的认知障碍生活。1-3阿尔茨海默氏病与60%–70%的痴呆病例有关,而30%–77%的轻度认知障碍病例。4,5没有建议药物治疗加拿大的患者,患有轻度的认知障碍,但共识指南建议胆碱酯酶抑制剂(例如多诺普齐尔)用于症状治疗阿尔茨海默氏病引起的痴呆症治疗,并由阿尔兹氏症患者症状症状,对阿尔兹氏症的症状治疗。6在加拿大尚未批准针对阿尔茨海默氏病的疾病改良药物。我们讨论了最近已将疾病改良的阿尔茨海默氏病药物,这些药物已被推出并批准用于其他司法管辖区,因为这些药物可能在适当的时候可以在加拿大使用。在阿尔茨海默氏病的背景下,一种调整疾病的药物可减轻大脑中的淀粉样蛋白负担,从而减慢疾病的发展进展。在2021年,阿德省成为了第一个修改阿尔茨海默氏病的疾病,接受了美国食品药品监督管理局(FDA)的加速批准,这意味着,患有阿尔茨海默氏病的人可以很快获得阿德加尼亚司瘤,基于对临时性和无需临床效果的替代结果,可以很快获得阿德加尼亚蛋白酶,这是基于试验结果。aducanumab是人类单克隆抗体焦油淀粉样蛋白β骨料,包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。根据淀粉样假说,可溶性和不溶性淀粉样蛋白β肽会触发级联,损害大脑中的神经元和突触,从而导致痴呆症。7淀粉样假说的真实性受到一些专家的质疑,因为例如,有些人有脑淀粉样蛋白负担,而没有认知能力下降。尽管如此,FDA在临床试验测试Aducanumab的疗效和对疾病修饰的阿尔茨海默氏病疾病的疾病中,在其对ADU-Canuumab Aclerered批准的生产中,对疾病修饰的药物治疗,对Aducanumab的功效进行了统计学显着改善,对Aducanumab的疗效进行了淀粉样蛋白负担,并对疾病修改的药物治疗。8,9 FDA批准Aducanumab是有争议的,因为它为加速批准了疾病改良的阿尔茨海默氏病药物设定了新的先例,但事后分析表明,Aducanumab的功效支持了这一批准。10相比,加拿大卫生部表示提交 -
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月13日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.099.631584 doi:Biorxiv Preprint
描述/背景阿尔茨海默氏病(AD)是老年患者痴呆症的最常见原因。早期的AD广告少得多,但可能发生在非善良的个体中。对于晚发的AD,家庭中存在风险的一部分,这表明遗传因素的贡献。早期发作阿尔茨海默氏症具有家庭风险的强大组成部分,家庭聚集在家庭中,因此表明是遗传性疾病的变体。广告通常与家族史有关; 40%的AD患者至少有一个受苦的一级亲戚。许多基因与晚期AD相关,而染色体1、14和21中的变体与早期发作家族性AD有关。1个遗传变异者早期发作家族性AD(即65岁之前但最早30岁)的个体构成了一小部分AD患者。可能显示出常染色体的遗传模式。在受影响的家族中已经鉴定出3种基因中的致病变异:淀粉样蛋白β前体蛋白基因(APP),Presenilin 1(PSEN1)基因和Presenilin 2(PSEN2)基因。APP和PSEN1变体的其他原因没有100%的渗透率,而PSEN2具有95%的渗透率。这些基因中的各种变体与AD相关。 PSEN1中的变体似乎是最常见的。虽然只有3%至5%的AD患者患有早期发作疾病,但在这些患者中,已确定了多达70%或更多的患者。可识别的遗传变异是AD的罕见原因。psen1和在罕见的患者中对APOE 4等位基因进行了apoE 4等位基因在患有早期发作AD的罕见患者中的APP,PSEN1或PSEN2变体中进行了研究,以帮助诊断出患有AD的症状或一种症状的患者,一种用于AD的症状技术,可用于评估AD的症状技术,以评估广告的家庭病史。
阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病,如果没有有效的治疗方法,其医疗,社会和经济负担预计将大大增加。AD在历史上以淀粉样β(Aβ)斑块和Tau神经原纤维缠结为特征,但在过去的25年中,慢性免疫激活被确定为有助于AD发病机理的重要因素。在本文中,我们在理解AD开发中的重要性方面概述了最新和重要的进步。我们描述了脑居民巨噬细胞(小胶质细胞)如何能够检测到β物种并被激活,以及在AD病原发生中激活的小胶质细胞的后果。我们讨论了AD中小胶质细胞的转录变化,它们在人类中的独特异质性以及研究人类小胶质细胞的新兴策略。最后,我们暴露了β和小胶质细胞,外周信号和不同细胞类型在免疫激活中的作用。
申请Joseph Therriault PhD 1.2,Suzanne Schindler MD PhD 3.4,GemmaSalvadóphD5,Tharick A. Pascal MD PhD 6,AndréaSessaBenedet PhD 7,Nicholas J. Ashton J. Ashton 7.8 Verberk PhD 11,Jacob Vogel PhD 5,Renaud La Joie PhD 12.13,Charlotte Teunissen MD 11,Gil D. Rabbiovici MD 12.13,Henrik Zetterberg MD PhD 7,14-14-14-18 19.20,Oskar Hansson医学博士5.21,Clifford R. Jack Jr. MD 22,Pedro Rosa-Neto MD PhD 1.2 1 1 1 1 1转化神经影像学实验室,麦吉尔衰老研究中心,阿尔茨海默氏症研究中心,阿尔茨海默氏症的迪斯梅萨斯研究学院,道格斯研究所L'ouest-de-de-de-de-montréal2神经病学和神经外科系,麦吉尔大学,加拿大QC蒙特利尔。3华盛顿大学医学院神经病学系,密苏里州圣路易斯,使用4个骑士阿尔茨海默氏病研究中心,华盛顿大学医学院,美国密苏里州,美国密苏里州。5临床记忆研究部门,临床科学系马尔默,伦敦隆德大学,瑞典。6匹兹堡大学匹兹堡大学精神病学系。 7神经科学与生理学研究所,瑞典哥德堡大学萨赫尔格伦斯卡学院,瑞典莫伦达尔大学8 NIHR生物医学研究中心,南伦敦和莫德斯利NHS NHS基金会,英国,英国,>>>>>6匹兹堡大学匹兹堡大学精神病学系。7神经科学与生理学研究所,瑞典哥德堡大学萨赫尔格伦斯卡学院,瑞典莫伦达尔大学8 NIHR生物医学研究中心,南伦敦和莫德斯利NHS NHS基金会,英国,英国,>>>>>
至少在以下两个域中受损:1。能够获取和记住新信息(工作记忆)2。重大任务的推理和处理,判断力差(执行)3。视觉空间能力4。障碍语言5。个性,行为或计算