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用于癌症靶向药物输送的生物界面工程纳米平台
缺点仍然存在。近几十年来，出现了几种治疗癌症的替代方法。其中最成功的例子是免疫疗法，它已被许多现行癌症治疗指南推荐 [2]。然而，随着其在临床上的广泛应用，一些问题也随之出现。它们包括免疫疗法相关的副作用和相对较低的治疗效率 [3–5]。此外，一个令人困惑的问题是部分患者（但不是全部）对免疫疗法敏感。另一种新兴的治疗方法是光疗法，它在抗癌研究中非常流行，并已被证明可有效抑制癌症 [6 ， 7]。然而，光疗法也有局限性。例如，只有表层肿瘤才能用光疗法治疗。此外，光热转变效率低下，需要进一步修改传统的光敏剂，以使光疗法得到更广泛的应用。随着纳米技术的进步和纳米医学研究力度的不断加大，基于纳米粒子的抗肿瘤溶液被认为是一种更好的治疗选择 [8 ， 9]。为了提高抗癌效率，人们发明并合理设计了各种纳米载体，包括胶束、脂质体、纳米凝胶、纳米胶囊、纳米乳液、纳米复合物和其他设计[10–22]。其中一些纳米制剂已用于临床抗癌治疗[23–26]。通常，各种纳米载体作为药物载体给药，其功能是将负载在纳米载体中或化学结合到表面的各种抗癌剂运送到肿瘤[27–30]。某些类型的纳米药物由于其物理和化学特性也能够抑制肿瘤[27 , 31]。各种类型纳米药物的主要治疗能力依赖于它们在肿瘤部位的局部积累，而靶向特异性仍然是一个挑战。纳米载体在其他主要器官和健康细胞中的非特异性分布总会削弱治疗效果并导致严重的全身副作用。许多正在进行的研究的目标是开发策略来增强各种纳米药物在肿瘤内的积累，无论是被动的还是主动的。由于肿瘤血管的异常渗漏和不良的淋巴引流，增强的渗透性和滞留性 (EPR) 效应被动地促进了纳米颗粒在目标区域的局部积累 [32–34] 。然而，由于大多数基于纳米粒子的药物递送系统都是人工合成的，受体生物体能够准确、有效地识别“非自身”纳米粒子。因此，这些纳米材料会通过网状内皮系统迅速被清除[35,36]。因此，适当的修饰可以提高生物相容性并延长循环半衰期，从而增强EPR效应，从而改善各种纳米粒子的被动积累。使用聚乙二醇（PEG）修饰纳米粒子的生物界面曾被认为是提高纳米粒子生物相容性和循环半衰期的有效方法。然而，重复施用PEG修饰的纳米载体已被证明会刺激抗PEG抗体的分泌并诱导针对
COVID-19：自身免疫、多系统炎症和自身免疫性风湿病患者
自 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行爆发以来，我们已经了解了很多有关该疾病的发展、临床体征和症状、诊断、治疗、病程和结果的知识（参考文献 1、2）。COVID-19 的病程包括多个阶段，这也决定了所需的治疗策略（参考文献 1 – 3）。第 1 期是病毒感染早期，伴有发烧、呼吸道或胃肠道症状和淋巴细胞减少。第 2 期是肺部阶段。它分为两个亚期：非缺氧血症第 2a 期和缺氧血症第 2b 期。最后，第 3 期是多系统炎症综合征 (MIS) 的阶段，偶尔伴有细胞因子风暴作为致病特征（参考文献 1 – 3）。值得注意的是，真正的“细胞因子风暴”仅发生在 2% 的患者和 8-11% 的重症患者中（参考文献 4）。COVID-19 的晚期阶段还涉及缓激肽风暴（参考文献 5）、凝血和补体级联的激活（参考文献 6）、内皮炎、血管渗漏和水肿（参考文献 6）、微血栓事件（参考文献 4）和中性粒细胞胞外陷阱 (NET)（参考文献 7）等机制。由于这些抗炎药物在 MIS 期间最有效，因此应通过临床、影像学和实验室标志物来确认（参考文献 1、8-10）。实验室生物标志物，例如 C 反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体、心肌肌钙蛋白 (cTn)、NT-proBNP、淋巴细胞减少、中性粒细胞与淋巴细胞比率以及（如果有）循环白细胞介素 6 (IL-6) 水平与 2b-3 期 MIS 以及 COVID-19 的结果有关（参考文献 9 - 11）。作为风湿病学家和免疫学家，我们遇到了许多重要的问题，这些问题与自身免疫以及风湿病和肌肉骨骼疾病 (RMD) 特别相关。COVID-19、自身免疫、全身炎症和 RMD 之间可能存在多种相互作用。（1）COVID-19 可能会增加自身抗体产生和自身免疫的风险（参考文献 12）。 (2) 自身免疫炎症性 RMD 可能会增加对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的易感性（参考文献 13）。（3）现已清楚，在 COVID-19 的晚期阶段，全身炎症和 MIS 而不是原始病毒感染可能主导临床表现（参考文献 3、8、9、14-16）。（4）因此，成功用于治疗 RMD 的免疫抑制药物，如皮质类固醇、生物制剂或 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，也可用于治疗严重 COVID-19 和全身炎症患者（药物再利用）（参考文献 17-19）。（5）在 COVID-19 期间如何管理自身免疫性 RMD 患者也至关重要（参考文献 20-23）。 (6) RMD 患者接种 SARS-CoV-2 疫苗也是一个基本问题（参考文献 24、25）。在这里，我们将简要讨论与自身免疫、MIS 和 RMD 患者相关的所有这些问题。
纳米粒子成分的体内组装以改善靶向癌症成像
许多小分子抗癌剂由于药代动力学差，常常无法有效检测或治疗癌症。使用纳米粒子作为载体可以改善这一状况，因为纳米粒子尺寸较大，可以减少清除率并提高在肿瘤内的滞留率，但也会减慢它们从循环系统转移到肿瘤间质的速度。在这里，我们展示了一种替代策略，即分子造影剂和工程纳米粒子在肿瘤内进行体内分子组装，使较小成分的快速流入和较大成分的高滞留率相结合。该策略可使荧光造影剂在肿瘤中快速蓄积，比荧光标记的大分子或纳米粒子对照快 16 倍和 8 倍。诊断灵敏度是被动靶向纳米粒子的 3.0 倍，并且这一改善在注射 3 小时后实现。体内组装方法的优势在于小分子药物可在肿瘤内快速积累、循环时间要求更短、可在保持肿瘤成像灵敏度的同时进行全身清除，并且肿瘤中的纳米粒子锚可用于改变造影剂、治疗剂和其他纳米粒子的药代动力学。这项研究展示了纳米粒子在肿瘤内的分子组装，为未来设计用于医疗的纳米材料提供了新的基础。确定癌症的正确预后和治疗方案需要对肿瘤进行准确的分期和监测。目前的检测策略通常将灵敏的成像方式与造影剂相结合（1、2）。然而，这些方法在许多情况下无法检测到病变，通常是因为成像对比度较差（2）。这可以通过将造影剂与聚合物或纳米粒子连接起来的肿瘤靶向策略来改善。纳米粒子非常适合用作肿瘤靶向载体，因为它们的体内行为由其设计决定，并且它们能够通过增强的渗透性和滞留效应泄漏到肿瘤中并在肿瘤中积聚（3 – 7）。尽管有这些优势，但仍有几个障碍限制了基于纳米粒子的靶向策略进行有效的肿瘤检测。被动靶向需要大直径的粒子，但这同时限制了向肿瘤的运输，并且只有在循环中经过数小时后才会发生积聚（8 – 10）。主动靶向纳米粒子设计可以实现更快的积聚（11 – 13），但可能不适合检测抗原未表征或异质性因此不可靠的病变。最后，纳米粒子在体内循环和持续时间较长，引发了对诊断或治疗药物毒性的潜在担忧。因此，开发一种靶向策略将造影剂快速聚集到肿瘤中，而无需依赖抗原表征，也不会在体内长期存在，这将是有利的。纳米粒子通过肿瘤细胞外基质的运动主要依赖于扩散 (8)。我们实验室最近的一项体内研究表明，扩散运输受到较大粒径的限制，粒径为 100 纳米时可忽略不计。发现直径为 80 纳米的纳米粒子缓慢渗透到间质中，并在注射 24 小时后定位在渗漏血管的几个细胞长度内
用于癌症治疗的靶向纳米药物，从基础到临床试验 Zahra Eskandari 1,2、Fatemeh Bahadori 2、Burak Celik 3、Hayat Onyuksel 4
1. 土耳其伊斯坦布尔耶尔德兹技术大学科学与艺术学院化学系、生物化学系。2. 土耳其伊斯坦布尔贝兹米亚莱姆瓦基夫大学药学院药物生物技术系。3. 土耳其伊斯坦布尔贝兹米亚莱姆瓦基夫大学药学院药物生物技术系。4. 美国伊利诺伊州芝加哥伊利诺伊大学芝加哥分校生物制药科学系。收到日期，2020 年 2 月 1 日；修订日期，2020 年 4 月 1 日；接受日期，2020 年 4 月 27 日；发布日期，2020 年 4 月 30 日。摘要 - 传统的全身化疗涉及药物分子在体内的广泛分布，从而对健康组织造成毒副作用并限制药物作用部位所需的治疗剂量。为了减少副作用并提高药物疗效，最近对化疗的研究集中在药物靶向上。靶向治疗可以通过多种机制实现，包括； 1) 使用针对疾病生物标志物的抗体作为药物，2) 使用抗体（或肽）作为与药物分子结合的靶向剂，3) 使用纳米载体将药物分子递送到目标组织，纳米载体表面可以附着或不附着靶向剂。第三种方法涉及纳米药物，它可以通过被动（由于脉管系统渗漏而渗出到患病部位）和主动（靶向剂与疾病生物标志物的特定相互作用）靶向机制靶向患病组织。在本综述中，我们将介绍使用纳米药物载体制备的被动靶向纳米药物。理想情况下，载体颗粒应具有合适的尺寸（1-100nm），足够稳定以防止药物在循环过程中泄漏，并且安全不会对健康组织造成任何损害。对所有这些特性的竞争产生了许多不同类型的材料，用作纳米药物输送系统。简要回顾最常用的药物载体后，我们将讨论靶向纳米药物的临床应用，包括其药代动力学和药效学特性，以及这些特性与给药后在血液循环中提供游离药物的传统制剂有何不同。 _______________________________________________________________________________________ 引言 在全身药物治疗中，药物通过血液分布到全身，只有少量的给药药物能够到达患病组织。根据药物的性质，体内的药物分子可能进入身体的不同部位，在健康组织中解离，与邻近细胞相互作用或被代谢并排出体外。无法到达目标的药物分子形成毒副作用是很常见的。给予身体的药物的治疗剂量会根据这些毒性作用进行调整。然而，药物的预期药理作用取决于患病部位的药物浓度，在某些情况下，完全治疗所需的剂量并不容易给药。例如，在癌症治疗中，预期的副作用减轻后，需要重新给药。小剂量重复给药会在癌细胞中产生对药物的免疫力，导致癌细胞比正常细胞增殖更快。为了解决这一严重的耐药性问题，近年来已经开发出针对性的治疗方法（1）。
Chiari II畸形中异常产前大脑发育
（Hidalgo等人，2022），这可能会阻止这种畸形，并且由于流产率未知。出于相同的原因，只有少数前瞻性，纵向和精心设计的Chiari II研究。In addition to the hallmark radiological findings [caudal displacement of posterior fossa content, inferior displacement of the cervical spinal cord, enlargement of ventricles, and (myelo)meningocele] in patients with Chiari II, there are a number of associated brain malformations [e.g., cerebellar hypoplasia ( Van den Hof et al.，1990年），胶体融合和直肠喙（Nagaraj et al。，2017年），Harrary Massa Intermedia和Habenular佣金和松果体的延伸（Gooding等人，1967年），call体和室脑周围淋巴结异构的失调（Hino-Shishikura等人。，2012年），颅神经和累加狭窄的发育不全（Tubbs and Oakes，2013）]。此外，Chiari II经常与次生发现有关，即脊柱异常[例如，platybasia（Cogan and Barrows，1954），脊柱侧弯（Cesmebasi etal。，2015年）]，脊髓[，2011年），脂肪素细胞酯（Geerdink等人，2012年），Dibytyatomyelia（Parmar等人，2003）]和脑膜[，2012）]。这种相关发现的广泛调色板支持了Chiari II患者对整个中枢神经系统（CNS）和支持它的非CNS器官系统的发育异常的概念。，2008年； Kostovic和Vasung，2009年； Vasung等。此外，人胎儿脑发育的重要组成部分是瞬态胎儿室，其中包括心室区域，室内区域，中间区域，子板带，皮质板和边缘区（Bystron等人），2016年）。由于其中发生的事件，包括细胞增殖，迁移，突触发生，修剪，细胞死亡，面积的指定和轴突髓鞘形成，隔室是胎儿发育不可或缺的（Kostovic and Vasung，2009; Kang等人，2009; Kang等人。，2011年）。因此，表征Chiari II中瞬时胎儿区域的区域生长和发展可能与更好地理解其病理生理学有关。最后，尽管Chiari II的病理生理学仍然未知，但开放脊髓障碍（即腰椎脑膜关脉和/或脊髓脑膨出）之间的密切关联也表示赞成“ CSF泄漏理论”（McLone and Knepper，1989; McLone等； McLone等。根据该理论，后窝含量的尾部位移发生在脑脊液渗漏的脊柱泄漏处，这是由于神经孔的尾尾末端的非封闭末端引起的脊柱水平，大约在26天的受孕期间（Pexieder和Jelínek，Jelínek，1970; 1970; McLone and Kneperper and Kneperper，1989年）。此外，脑积水和脊椎队是与CSF相关的另外两个与Chiari II相关的发现，以及脑室的增大，这是一种与异常的产前脑发育有关的产前发现（Duy等。，2022b; Vasung等。，2022）。，2018年）。，2019，2021）和脑发育异常（Rollins等人，2021）。在脑力头的Chiari II患者中分流的产前或产后放置的大小与更好的神经发育结果没有联系（Houtrow等人因此，在某些情况下，其他可能会解释出更糟的神经发育结果。胎儿MRI目前用于量化区域脑体积并表征正常（Vasung等人因此，我们研究的目的是使用胎儿MRI来表征
X连锁严重联合免疫缺陷症的基因治疗
SCID-X1 背景和标准治疗结果 严重联合免疫缺陷病 (SCID) 是一组遗传异质性疾病，其特征是 T 淋巴细胞功能严重缺失，导致细胞和体液免疫力缺乏。X 连锁形式 (SCID-X1) 占病例的 30-40%，是由 IL2RG 基因编码的常见细胞因子受体 γ 链 (γ c) 缺陷引起的。γ c 最初被确定为高亲和力白细胞介素 2 受体的组成部分，是 IL-4、-7、-9、-15 和 -21 细胞因子受体复合物 (1) 的重要组成部分 (图 1A)。SCID-X1 中的分子缺陷导致 T 细胞和自然杀伤细胞发育完全缺失，以及终末 B 细胞成熟和功能缺陷。如果不接受治疗，由于复发性和机会性感染，预后均为致命的。异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 可治愈该疾病，但对某些患者而言，结果仍不理想。(2) 原发性免疫缺陷治疗联盟 (PIDTC) 发表了两项关于异基因造血干细胞移植结果的回顾性研究，一项研究针对 240 名典型 SCID 患者，另一项更大规模的近期研究针对 662 名典型、渗漏性或 Omenn SCID 患者。(2) 两项研究均证实并完善了对生存至关重要的因素，例如存在活动性感染、使用匹配兄弟姐妹以外的捐赠者以及移植年龄。后一项研究首次报告了特定于某些遗传类型的 SCID 的结果，表明 SCID-X1 患者的生存率更高。SCID-X1 缺乏功能性 T 细胞和 NK 细胞，这是许多患者无需调节即可产生 T 细胞移植物的原因。供体衍生的 HSC 和祖细胞 (HSPC) 播种胸腺，并可能维持 T 细胞生成多年。然而，如果不使用骨髓抑制性调节剂，T 细胞和 NK 细胞以外的细胞大部分仍来自宿主。因此，未在移植前接受调节的 SCID-X1 患者不太可能不依赖免疫球蛋白替代或对疫苗接种产生反应 (2)。最近的研究清楚地表明，调节可促进更彻底的免疫重建，特别是使用烷化剂白消安，该剂可通过药代动力学进行调整，以实现受控的药物暴露并限制毒性。由于缺乏适合所有患者的匹配供体，以及急性和慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的并发症，标准异基因造血干细胞移植的成功率仍然有限。即使在这个年轻的年龄组中，急性和慢性 GVHD 的发病率也分别约为 20-25% 和高达 16% (2)。此外，使用不匹配的供体，特别是单倍体相合相关供体，与需要第二次异基因造血干细胞移植的风险更大相关 (2)。用表达正常 SCID-X1 致病基因的整合逆转录病毒载体转导自体 HSPC 细胞，将无需寻找匹配的供体，并消除 GVHD 和移植物排斥的风险。使用自灭活载体可提高 SCID-X1 基因治疗的安全性。表 1 显示了过去和当前 SCID-X1 基因治疗试验的摘要。巴黎和伦敦针对高风险患者进行了开创性的临床试验，希望实现强大的免疫重建，而没有异基因 HSCT 固有的 GVHD 风险。从骨髓中纯化 CD34+ 细胞，并用表达 IL2RG 转基因 (MFG-γ c) 的载体转导。总体而言，20 名男孩接受了基因治疗，其中 18 名患者 T 细胞重建迅速。在 17 名幸存者中，所有人通常都没有 SCID 相关感染。(3, 4)
动物农业的治疗泻湖
总结“泻湖”一词通常被滥用。农民，媒体和公众倾向于称所有土肥盆地盆地泻湖。“泻湖”一词具有特定的含义。asae standards将泻湖定义为“废物处理蓄水池……（其中的肥料）与足够的水混合以提供高度稀释……为主要目的而言……（通过生物学活性减少）污染潜力。治疗泻湖没有在其治疗卷下方绘制……除了维护外。”许多有关液体肥料处理系统的问题：衬里渗漏，意外流动，灾难性的堤防失败，病原体释放，气味排放和泥土盆地的闭合并不是基于泻湖的系统这些问题均由所有流动系统共享。本卷中的其他白皮书涉及这些问题。本文的重点是泻湖的生物治疗潜力。泻湖依靠物理，化学和生物过程来降解肥料。生物过程在退化中起着最大作用。生物群落的生长和维持取决于温度，食物，缺乏有毒元素以及生物在泻湖中保持足够长的生殖能力。微生物群落在泻湖中垂直隔离。每一层在整体治疗过程中执行分离率功能。Lagoons用作流通系统的运行最佳，其机制可定期去除废水。植物营养素的效率低下，2。 气味和氨排放。植物营养素的效率低下，2。气味和氨排放。光合生物在含硫和氮的化合物的降解中起着重要作用，以及浓厚的元素。因此，在泻湖生物学中存在适当的光波长以进行光合作用。废水清除的最常见方法是通过灌溉将植物营养回收到农作物中。局部降雨和蒸发的局部模式（以及孤立的风暴事件产生的降雨量）决定了泻湖是否具有净剩余废水，或者是否必须将水添加到系统中以维持通过泻湖的材料流动。如果要保持动物农业的可行治疗方法，则必须解决两个挑战：1。在泻湖流出物中不能考虑到所有进入泻湖的氮中有80％，并且在污泥中保留了大部分进入泻湖的肥料磷。植物营养素在泻湖废水中的浓缩量低于其他肥料处理产品，尽管泻湖废水比大多数肥料养分来源的氮与可溶磷具有更好的平衡。2道格拉斯·W·汉密尔顿（Douglas W. Hamilton），俄克拉荷马州立大学生物系统和农业工程副教授。3 Babu Fathepure，俄克拉荷马州立大学微生物学和分子遗传学助理教授。4 Charles D. Fulhage，密苏里大学生物学和农业工程教授。 5威廉·克拉克森（William Clarkson），俄克拉荷马州立大学民用与环境工程副教授。 6 Jerald Lalman，俄克拉荷马州立大学生物系统和农业工程助理教授。4 Charles D. Fulhage，密苏里大学生物学和农业工程教授。5威廉·克拉克森（William Clarkson），俄克拉荷马州立大学民用与环境工程副教授。6 Jerald Lalman，俄克拉荷马州立大学生物系统和农业工程助理教授。la-la-la-la-la-lapluent应以氮的基础用于农作物生产，在多个1审查员中灌溉废水：爱荷华州立大学农业和生物系统工程副教授托马斯·格兰维尔（Thomas D. Glanville）；爱荷华州立大学农业和生物系统工程副教授Jeffery C. Lorimor；华盛顿特区美国农业部自然资源保护局国家环境工程师Barry L Kintzer；德克萨斯州沃思堡的USDA-NRCS国家水管理中心环境工程师David C. Moffit； Vincent R. Hill，北卡罗来纳大学教堂山分校的环境科学与工程博士研究助理；北卡罗来纳州立大学生物学和农业工程副教授John J. Classen。