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一个空间矩阵精确的大规模光遗传学刺激对非人类灵长类动物的深层皮质层
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2023年2月16日。 https://doi.org/10.1101/2022.02.09.479779 doi：Biorxiv Preprint
犹他州阵列的表征和组织学分析非人类灵长类动力和感觉皮层中的多年植入物
1美国密歇根大学生物医学工程系，美国密歇根州安阿伯市，美国48109，美国2分子，蜂窝和发育生物学系，密歇根州密歇根州安阿伯市，密歇根州安阿伯市48019美国密西西比州安阿伯市，美国美国公里48109 5 5神经外科系，密歇根大学医学院，安阿伯，安·阿伯，密歇根州安阿伯市，美国48109，美国6日6神经病学系，密歇根大学医学院，密歇根大学，密歇根大学48109，美国，美国，美国纽约市，美国纽约市，美国48109.密歇根州医学院，美国密歇根州安阿伯市48019，美国9号电气工程与计算机科学系，密歇根大学，安阿伯，密歇根州安阿伯，密歇根州48109，美国美国10机器人计划，密歇根大学，安阿伯，安阿伯，密歇根州安阿伯市，密歇根州48109，美国48109，美国美国11号共同作者。∗作者应向谁解决任何信件。
非人类灵长类动物神经活动动态的闭环光遗传学控制 B. Zaaimi 1,2,& , M. Turnbull 1,& , A. Hazra 1 , Y. Wang 3 ,
非人灵长类动物神经活动动态的闭环光遗传学控制 B. Zaaimi 1,2,& 、M. Turnbull 1,& 、A. Hazra 1 、Y. Wang 3 、C. Gandara 1 、F. McLeod 1 、EE McDermott 1 、E. Escobedo-Cousin 4 、A. Shah Idil 5 、RG Bailey 4 、S. Tardio 4 、A. Patel 4 、N. Ponon 4 、J. Gausden 4 、D. Walsh 1 、F. Hutchings 3 、M. Kaiser 3,6,7,8 、MO Cunningham 9 、GJ Clowry 1 、FEN LeBeau 1 、TG Constandinou 10 、SN Baker 1 、N. Donaldson 5 、P. Degenaar 4、A. O'Neill 4、AJ Trevelyan 1 和 A. Jackson 1,* 1 纽卡斯尔大学生物科学研究所，纽卡斯尔 NE2 4HH，英国。2 当前地址：阿斯顿大学生命与健康科学学院，伯明翰 B4 7ET，英国。3 纽卡斯尔大学计算学院，纽卡斯尔 NE4 5TG，英国。4 纽卡斯尔大学工程学院，纽卡斯尔 NE1 7RU，英国。5 伦敦大学学院医学物理与生物医学工程系，伦敦 WC1E 6BT，英国。6 NIHR，诺丁汉生物医学研究中心，诺丁汉大学医学院，NG7 2UH，英国。7 彼得·曼斯菲尔德爵士影像中心，诺丁汉大学医学院，NG7 2UH，英国。8 上海交通大学医学院，上海，中国。 9 爱尔兰都柏林圣三一学院医学院，都柏林 2。10 英国帝国理工学院电气与电子工程系，伦敦 SW7 2AZ，英国。 *通讯作者，andrew.jackson@ncl.ac.uk & 这些作者贡献相同。电神经刺激可有效治疗神经系统疾病，但相关的记录伪影通常将其应用限制在开环刺激。然而，通过将并发电记录和光遗传学配对可以实现对大脑活动的实时和连续闭环控制。在这里，我们表明，使用兴奋性视蛋白的闭环光遗传刺激能够精确操纵转基因小鼠和麻醉非人类灵长类动物脑切片中的神经动力学。该方法在静止组织中产生振荡，增强或抑制活动组织中的内源性模式，并调节由惊厥剂 4-氨基吡啶引起的癫痫样爆发。光学刺激相位依赖效应的非线性模型再现了与癫痫发作振荡相关的局部场电位周期调制，癫痫发作相空间轨迹的变异性和熵的系统性变化证明了这一点，这与癫痫发作持续时间和强度的变化相关。我们还表明，可以使用结合发光二极管的皮质内光极来实现闭环光遗传神经刺激。闭环光遗传学方法可能具有转化治疗应用。许多神经系统疾病会导致网络动态改变，特征是脑区内和脑区之间振荡同步性异常低或高 1 。神经调节疗法，例如深部脑刺激 (DBS)，通常会提供“开环”电刺激序列，试图破坏病理模式并将脑活动保持在一定功能状态范围内。然而，从控制理论的角度来看，开环方法通常不如包含基于系统实时状态的反馈的闭环控制 2 。因此，如果通过持续的电生理测量控制神经调节疗法，可能会更有效 3,4 ，例如增强有益的振荡或破坏病理性脑状态，如癫痫发作。不幸的是，闭环神经刺激的许多潜在应用受到与电刺激相关的大量伪影的阻碍，尤其是在监测和调节相同的局部神经元群时。这通常会将控制策略限制为简单的决定，即打开或关闭原本连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传递，因此可以通过脑信号实时连续调制光刺激，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但迄今为止，闭环光遗传刺激的实验演示仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们的目标是通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们比较了通过外部光源传递的光刺激和包含封装这通常会将控制策略限制为简单的打开或关闭决策，否则就会产生连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传送，因此可以通过脑信号实时连续调制它，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但闭环光遗传刺激的实验演示迄今为止仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们旨在通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们将通过外部光源传送的光刺激与包含封装这通常会将控制策略限制为简单的打开或关闭决策，否则就会产生连续的刺激序列 5,6 。由于用于光遗传学的光刺激可以在不妨碍同时进行电记录的情况下传送，因此可以通过脑信号实时连续调制它，从而实现与局部网络的真正闭环交互。尽管有相当大的理论动机 7 ，但闭环光遗传刺激的实验演示迄今为止仅限于体外制剂 8 和啮齿动物正常脑节律的体内实验 9-12 。在这里，我们旨在通过展示在非人类灵长类动物中闭环操纵网络动力学的可行性并检查其对病理性癫痫样活动的影响，将这项技术推进到人类的治疗应用。此外，我们将通过外部光源传送的光刺激与包含封装
一种基于铁蛋白的 COVID-19 纳米颗粒疫苗，可在非人类灵长类动物中引发强效、持久、广谱的中和抗血清
图 1 – DCFHP 设计和验证。(A) DCFHP 示意图以红色显示了将 S∆C-Fer 转化为 DCFHP 所做的修改。受体结合域 (RBD)、N 端域 (NTD)、S1/S2 切割位点、S2' 切割位点、融合肽 (FP)、七肽重复 1 (HR1)，如注释所示。(B) SDS-PAGE 凝胶显示纯化的 DCFHP 以单体形式运行，分子量达到预期的 kDa（梯形图，左侧显示）。(C) 从 SEC-MALS 确定的 UV（黄色）和光散射（灰色）轨迹显示了均匀的纳米颗粒峰，其近似分子量（虚线）为 3.4MDa。(D) DCFHP 的 3D 重建低温电子显微镜密度图，采用八面体对称性细化。 (E) 用 S∆C-Fer 或 DCHFP（由 500 µg 明矾和 20 µg CpG 1826 配制）免疫小鼠后，第 21 天血清对武汉-1 SARS-CoV-2 假病毒具有类似的强效中和作用，单次免疫后即可达到。在表达 ACE2 和 TMPRSS2 的 HeLa 细胞系中评估中和滴度。10 只小鼠的数据以几何平均滴度和标准差表示。测定定量限 (LOQ) 显示为虚线水平线。
使用非人类灵长类动物模型
抽象的wependinnon-human灵长类动物（NHP），地中海消费术使乳房和乳房中乳酸杆菌的比例丰度转移了。此数据突出了有关肠乳腺微生物组互连的潜在联系。为了解决这个问题，我们比较了NHP研究中匹配的乳房和粪便样品中发现的细菌种群。饮食模式在两个地区同时改变了两个物种； lutetiensis链球菌和Ruminococcus Torques。当我们观察到乳房和肠道中乳酸杆菌丰度的类似趋势时，每个区域中鉴定出的物种都会有所不同。地中海饮食增加了乳房中乳酸杆菌的未指定物种，但在肠道中调节了动物乳杆菌和L. reuteri。我们还研究了肠道渗透性对乳房微生物组的影响。无论饮食模式如何，表现出肠道通透性的生理测量的受试者（血浆脂多糖升高，绒毛长度降低和杯状细胞减少）显示出明显不同的乳腺微生物组。肠道屏障功能障碍与乳腺组织中α多样性增加和显着不同的β多样性有关。一起，我们的数据支持乳房微生物组的存在受饮食影响，而饮食很大程度上与肠道微生物组的种群不同，但对肠道渗透性敏感。
基于基因编辑技术的非人灵长类动物模型构建
[3] Cho J, Parks ME, Dervan PB. Cyclic polyamides for identification in the minor groove. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92: 10389-92 [4] Shen B, Zhang J, Wu H, et al. Generation of gene- modified mice via Cas9/RNA-mediated gene hunting. Cell Res, 2013, 23: 720-3 [5] Mali P, Esvelt KM, Church GM. Cas9 as a versatile tool for engineering biology. Nat Methods, 2013, 10: 957-63 [6] Wang H, Yang H, Shivalila CS, et al. One-stepgeneration of mice carrymutations in multiple genes by CRISPR/Cas-mediated gene engineering. Cell, 2013, 153: 910-8 [7] Wood AJ, Lo TW, Zeitler B, et al.使用ZFN和TALEN进行跨物种靶向基因组编辑。科学，2011，333：307 [8] Moscou MJ、Bogdanove AJ。TAL效应子通过一种简单的密码控制DNA识别。科学，2009，326：1501 [9] Lo TW、Pickle CS、Lin S等人。使用TALEN和CRISPR/Cas9对进化多样化的线虫进行精确且可遗传的基因组编辑以设计插入和缺失。遗传学，2013，195：331-48 [10] Cho SW、Kim S、Kim JM等人。利用Cas9 RNA引导的核酸内切酶在人类细胞中进行靶向基因组工程。自然生物技术，2013，31：230-2 [11] Gaj T、Gersbach CA、Barbas CF第3。基于ZFN、TALEN和CRISPR/Cas的基因组工程方法。Trends Biotechnol，2013，31：397-405 [12] Brandsma I, Gent DC. DNA双链断裂修复中的途径选择：平衡行为的观察。
非人类灵长类动物的实时脑机接口利用浅前馈神经网络解码器实现高速假肢手指运动
尽管用于恢复运动功能的脑机接口技术发展迅速，人们对此也产生了浓厚的兴趣，但假手指和假肢的性能仍无法模仿自然功能。将脑信号转换为假肢控制信号的算法是实现快速逼真的手指运动的限制因素之一。为了实现更逼真的手指运动，我们开发了一个浅层前馈神经网络来解码两只成年雄性恒河猴的实时双自由度手指运动。使用两步训练方法，引入重新校准的反馈意图训练 (ReFIT) 神经网络以进一步提高性能。在对两只动物进行 7 天的测试中，神经网络解码器的手指运动速度更快、更自然，与代表当前标准的 ReFIT 卡尔曼滤波器相比，吞吐量提高了 36%。这里介绍的神经网络解码器展示了优于当前最先进水平的连续运动的实时解码，并可以为使用神经网络开发更自然的脑控假肢提供一个起点。
神经发育障碍的非人类灵长类动物模型的曙光
非人类灵长类动物（NHP）已被认为是神经发育障碍的良好模型，因为就大脑结构和认知功能而言，与人的相似之处非常相似。基因组编辑技术的最新发展已开辟了新的途径，以生成和研究转基因的NHP作为人类疾病的模型。在这里，我们回顾了神经发育疾病的遗传NHP模型的早期成功，并进一步讨论了创建下一代NHP模型的技术挑战和机遇，并具有更复杂的基因操纵和人类遗传突变的忠实表示。综上所述，该领域现在可以使用转基因的NHP模型来吸引一个新的研究时代，以增强基础研究的更快翻译，并最大程度地提高生物标志物发现和治疗性发展的临床前潜力。
俄勒冈国家灵长类动物研究中心
ONPRC/OHSU 进行的研究旨在增进对人类健康和疾病的了解。动物模型在这一过程中至关重要，申请人需要注意，在某些情况下，侵入性动物手术是必要的。与人类和其他动物研究相关的伦理问题可能会引起强烈争议，但动物研究目前是我们回答某些关键问题的唯一手段，我们希望这些问题能够改善疾病的治疗方法和/或治愈方法。联邦法律要求遵守法规，以确保我们的研究程序既人道又合理，对知识和医疗实践的贡献也合理。申请 ONPRC 学徒职位的人员应支持符合联邦法律和法规的动物研究的道德行为。导师：Kristine Coleman，博士俄勒冈国家灵长类动物研究中心/OHSU：动物资源与研究服务和神经科学部门 Coleman 博士负责 ONPRC 的行为服务部门 (BSU)。该部门负责满足我们设施中猴子的行为和心理需求。 BSU 的研究重点是研究减轻实验室灵长类动物压力和改善心理健康的方法。这些研究包括行为抑制（害羞与大胆）的差异如何影响猕猴的压力敏感性、可预测性如何影响行为管理实践、群居动物的配偶选择行为和支配地位以及密度对群体动态的影响。学生将学习行为方法，包括行为图的设计和使用、如何使用专门为行为观察设计的软件以及统计方法。他/她还将了解特定物种的猴子行为以及如何改善圈养动物的心理健康。有关 Coleman 博士研究的更多信息，请访问 http://www.ohsu.edu/xd/research/centers- institutes/onprc/scientific-discovery/scientists/kristine-coleman.cfm