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FDA 的 2023 年重点及未来 Andi Fristedt ...
此后，其他用户付费计划也相继出台，首先是 2002 年的《医疗器械用户付费修正案》（MDUFA），旨在提高医疗器械监管流程的可预测性和透明度，激励创新，让更多产品更快地上市。2012 年颁布的《仿制药用户付费修正案》（GDUFA）旨在帮助缓解由于仿制药申请数量和生产仿制药的外国设施数量增长而导致的上市申请积压问题。同年颁布的《生物仿制药用户付费法案》（BsUFA），授权 FDA 收取费用，以加快生物仿制药申请的审查过程，包括上市后安全活动。用户付费模式还被用来帮助 FDA 审查新型和仿制动物药物的提交内容。这两个用户付费计划都必须在今年重新授权。顺便说一句，对某些烟草产品的国内制造商和进口商征收的使用费将用于资助 FDA 的烟草监管活动，以防止人们开始使用烟草产品，鼓励烟草使用者戒烟并减少吸烟造成的危害。
甲状腺癌治疗中的表观遗传靶点及其抑制剂
摘要：尽管基于关键致癌突变的生物靶向疗法在局部晚期或转移性甲状腺癌的治疗中取得了重大进展，但耐药性的挑战促使我们探索其他潜在有效的靶点。本文回顾了甲状腺癌中的表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA、染色质重塑和 RNA 改变，并更新了用于治疗甲状腺癌的表观遗传治疗药物，例如 DNMT（DNA 甲基转移酶）抑制剂、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、BRD4（含溴结构域蛋白 4）抑制剂、KDM1A（赖氨酸脱甲基酶 1A）抑制剂和 EZH2（zeste 同源物 2 增强子）抑制剂。我们得出结论，表观遗传学有望成为甲状腺癌的治疗靶点，值得进一步进行临床试验。
原创文章 I级肺动脉高压的临床特点及生存分析
摘要：目的：分析世界卫生组织（WHO）功能性I级肺动脉高压（PAH）患者的临床资料及预后。方法：本研究回顾性分析了2021年1月至2022年6月郑州大学第一附属医院心内科确诊并治疗的63例I级PAH患者的临床资料（基线、实验室检查、超声心动图和右心导管检查资料），平均随访时间为10.7±6.5个月，分析患者的治疗及预后。结果：I级PAH患者确诊时平均年龄为39.7±12.7岁，女性占92.1%；44.4%的患者为Ⅲ或Ⅳ级；55.6%为中高危。亚组分析中，特发性肺动脉高压 (IPAH) 组心功能 III/IV 级 ( P =0.03) 及高危病例数高于先天性心脏病相关 (CHD-PAH) 组和结缔组织病相关 PAH (CTD-PAH) 组 ( P=0.04)。CHD-PAH 患者的肺动脉收缩压、平均肺动脉压及肺血管阻力高于 CTD-PAH 患者 ( P <0.01)，而 IPAH 患者的右室收缩末期容积和舒张末期容积低于 CTD-PAH 患者 ( P <0.05)。3 个亚组间超声心动图指标 (右房大小、右室大小和肺动脉收缩压) 及相关实验室指标 (血常规、肝肾功能) 差异均无统计学意义。 PAH的靶向药物治疗方面，双药联合治疗比例最高（48.1%），其次是单药治疗（35%）和三联治疗（15.9%）。近半数（48.7%）CTD-PAH病例首诊于风湿免疫科，均接受PAH的靶向药物治疗。经过平均10.7±6.5个月的随访，共发生8起终点事件，其中3例因CTD-PAH合并其他脏器严重并发症而死亡。所有纳入的PAH患者1年生存率为95.2%。结论：在靶向治疗时代，我国I类PAH患者早期生存率高，联合治疗比例高，多学科关注度强。
间变性淋巴瘤激酶抑制剂的特点及其快速出现的耐药性
摘要 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是抗肿瘤治疗最热门的靶点之一。在过去的十年中，包括克唑替尼和色瑞替尼在内的间变性淋巴瘤酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）已成为肺癌患者，特别是非小细胞肺癌患者的可靠和标准治疗选择。ALK靶向治疗在最初使患者受益，但最终会出现耐药性。因此，ALK-TKI的耐药机制及解决方案成为ALK抑制剂研发的一大挑战。本文在对已报道的ALK抑制剂的了解的基础上，阐明了ALK的晶体结构，总结了ALK靶向药物的耐药机制，并提出了预防或克服耐药性的潜在治疗策略。
识别用于治疗 OSCC 的潜在治疗靶点及其配体
癌症生物学领域的最新进展揭示了与致癌作用和化疗暴露相关的分子变化。现有信息正被充分利用来开发针对与癌细胞生长、存活和化学耐药性有关的特定分子的疗法。靶向疗法已显著提高许多癌症的总生存期 (OS)。因此，开发针对口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 的此类靶向疗法预计将具有重大的临床意义。在当前的工作中，我们利用基因表达、Cox 比例风险回归和机器学习在 OSCC 中确定了与药物特异性敏感性相关的预后生物标志物 (BOP1、CCNA2、CKS2、PLAU 和 SERPINE1)。这些标志物的失调与许多癌症的总生存期显著相关。它们的表达升高与各种癌症中的细胞增殖和侵袭性恶性肿瘤有关。从机制上讲，抑制这些生物标志物应能显著减少 OSCC 中的细胞增殖和转移，并应能带来更好的 OS。值得注意的是，迄今为止尚未发现针对这些生物标志物的有效小分子候选药物。因此，我们采用了一种综合的计算机药物设计策略，结合同源性建模、广泛的分子动力学 (MD) 模拟和集合分子对接，来识别针对已识别靶标的潜在化合物，并已识别出潜在分子。我们希望这项研究将有助于揭示在化学耐药性中发挥作用并对 OS 产生重大影响的潜在基因。它还将导致识别针对 OSCC 的新靶向疗法。
新型抗癌药物和细胞靶点及其作用机制
虽然某些癌症的治疗方法和患者预后已经有了显著改善，但对于其他癌症而言，多年来存活率几乎没有变化。药物对正常细胞和组织的毒性以及耐药性的产生所引起的副作用继续限制传统和分子靶向抗癌药物的有效性。其他挑战包括药代动力学 (PK) 和向体内肿瘤细胞输送足量的活性药物。人们一直需要具有新作用机制的新型抗癌药物，并需要确定对癌细胞既有效又有选择性的新的假定细胞靶点和治疗策略。为了解决其中一些治疗挑战，本书汇集了八篇研究文章和两篇评论，这些文章和评论摘自主题为“新型抗癌药物和细胞靶点及其作用机制”的生物医学特刊。传统细胞毒性化疗药物仍然是许多癌症治疗的重要组成部分，但由于它们缺乏选择性以及对健康细胞和组织的剂量限制性毒性，其疗效受到严重限制。亲和体或抗体药物偶联物提供了一种机会，可以将细胞毒药物靶向或特异性地递送到癌细胞，利用偶联物特异性识别的肿瘤特异性抗原进行靶向递送。Rinne 等人报道了一种人表皮生长因子受体 3 (HER3) 亲和体药物偶联物，以微管蛋白聚合抑制剂作为其细胞毒性“有效载荷”，用于靶向递送到 HER3 过表达的癌细胞 [1]。作者还将白蛋白结合结构域作为偶联物的一部分，以改善其半衰期和 PK 特性 [1]。Kwon 及其同事提出了一种使用亲和体药物偶联物选择性靶向癌细胞微管的另一种方法 [2]。在各种乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌 (TNBC) 的预后最差，其中微管被发现高度乙酰化。Kwon 等人报告称，他们发现了几种破坏 TNBC 细胞微管乙酰化的化合物，导致其凋亡 [ 2 ]。一种预后特别差的癌症类型是胶质母细胞瘤 (GBM)，其五年患者中位生存率不到 5%。癌细胞侵入健康脑组织使肿瘤切除特别困难，导致肿瘤复发率高。这激发了人们对药物抑制细胞迁移作为治疗胶质母细胞瘤方案一部分的兴趣。Ketchen 等人报告了 GBM 细胞的迁移可塑性，以及通过抑制细胞通讯网络因子 1 (CCN1) 来抑制间充质迁移的药物如何发挥作用，促使细胞“转换”到另一种称为变形虫迁移的迁移方式 [ 3 ]。这项工作表明同时针对多种替代的 GBM 细胞迁移模式的重要性。随着我们对癌症生物学和致癌基因驱动的分子成瘾的了解不断增加，这导致了大量研究工作，通过分子靶向抗癌药物和合理的药物设计方法，利用和靶向特定癌症中的这些成瘾。然而，同样清楚的是，虽然这些药物可以呈现
槲皮素抗膝骨关节炎的潜在靶点及分子机制
摘要 目的基于网络药理学和分子对接，阐明槲皮素抗膝骨关节炎（KOA）的潜在作用机制。方法 通过PubChem和Swiss Target Prediction数据库预测槲皮素的靶点，通过DisGeNET、OMIM和GeneCards数据库获取KOA的靶点，然后将槲皮素与KOA的靶点进行交集，寻找槲皮素抗KOA的潜在靶点。通过STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，筛选核心靶点。利用DAVID数据库进行基因本体（GO）功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。用Cytoscape软件构建药物-靶点-通路-疾病网络，并用Vina进行分子对接验证。结果槲皮素抗KOA潜在靶点49个，其中核心靶点10个。GO功能富集分析显示槲皮素抗KOA的生物学过程主要涉及对细胞凋亡过程、胶原分解过程、细胞外基质解体等的负调控。KEGG通路富集分析显示槲皮素抗KOA与PI3K-Akt信号通路、Rap-1信号通路、FoxO信号通路、Ras信号通路、TNF信号通路、ErbB信号通路密切相关。分子对接结果显示配体与受体之间的结合能小于5kcal•mol-1。结论槲皮素抗KOA的分子机制涉及多个靶点和通路，能够调控软骨细胞的增殖与凋亡、细胞外基质的降解以及炎症反应。槲皮素可以稳定地与核心靶蛋白的活性口袋结合，从而发挥对抗KOA的功效。
AI 解决方案的特点及其在 AI 情境建模中的应用
摘要：尽管每年都有许多新的基于人工智能 (AI) 的解决方案在研究和实践中实施，但企业在引入 AI 解决方案时仍会遇到问题。从我们自己的经验来看，其中一个原因是理解 AI 概念存在重大问题。为了解决这个问题，我们旨在开发一个用于 AI 解决方案的形态框。开发的形态框、其特征及其值基于四个涵盖不同应用领域的 AI 解决方案的工业案例。我们之前提出了一个基于企业架构的 AI 上下文模型，以帮助更好地理解公司中 AI 解决方案的上下文，从而最大限度地降低实施风险。我们还分析了形态框通过改进和增强 AI 上下文模型的三个步骤来支持 AI 引入过程，从而对 AI 解决方案提出了更完整的要求。
SARS-CoV-2 诱发的 COVID-19 发病机制、进展、潜在靶点及靶向治疗策略研究进展
2020年新年将至，一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），又称2019冠状病毒病（COVID-19）引起的急性呼吸道疾病在中国武汉悄然出现。随后，COVID-19在全球范围爆发，并形成全球公共卫生紧急事件。至今，持续两年多的破坏仍未停止，并导致病毒不断进化出新的突变毒株。SARS-CoV-2感染已被证实可引起多种并发症，并导致严重残疾和死亡，给全球发展造成了沉重打击，不仅在医学领域，而且在社会保障、经济发展、全球合作与交流方面。迄今为止，对SARS-CoV-2引起的COVID-19的流行病学、致病机制、病理特征以及靶点确认、药物筛选和临床干预的研究已取得显著成效。随着世卫组织、各国政府以及科研和医务人员的不断努力，公众对新冠病毒的认知正在逐渐加深，各种预防方法和检测手段也已开始实施，多种疫苗和药物也已研发并紧急上市。然而，这些似乎并未完全阻止这种病毒的流行和肆虐。与此同时，对新冠病毒引发的新冠病毒的研究也出现了一些曲折和争议，例如潜在药物、疫苗的作用等。鉴于
几乎 α-F-收缩、不动点及其应用
不动点。借鉴 Berinde [3, 4]、Wardowski [23] 和 Samet 等人 [19] 的工作，我们熟悉了偏度量空间框架中的几乎 α - F 收缩和几乎 α - F 弱收缩，然后建立了单个不动点存在的充分假设。此外，受到分数阶非线性微分方程在众多科学和工程领域中具有重要意义的启发，我们应用我们的结果建立了满足周期性边界条件的分数阶微分方程的解。此外，受到聚光太阳能大量发电是最适合以合理方式缓解气候变化以及减少化石燃料消耗的技术之一的现实启发，我们解决了将太阳能转化为电能时出现的边界值问题。