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欧洲疾病基因疗法的欧洲景观：EMA孤儿药物委员会的6年经验
2000年，欧盟（EU）引入了孤儿制药立法，以激励开发稀有疾病的药物。 负责评估孤儿指定申请（OD）的欧洲药品委员会委员会（COMP），在过去几年中，基因疗法领域的影响越来越多。 此处，该公司对（a）有针对性的疾病及其稀有性及其稀有性（（b）为OD提出的基因治疗产品的特征，对媒介的类型和（c）提供了Sponsor的类型，针对OD的基因治疗产物的特征，（b）对od的基因治疗产物的特征进行了描述性分析。欧盟，例如亲托协助和Prime。 注意到，基因疗法是由来自不同背景的赞助商开发的。 大多数靶向的条件都是单基因，最常见的是溶酶体疾病，患病率很低。 通常，使用腺相关的病毒载体来传递转基因。 最后，赞助商并不经常使用可能支持开发的激励措施，而为此尚不清楚。2000年，欧盟（EU）引入了孤儿制药立法，以激励开发稀有疾病的药物。负责评估孤儿指定申请（OD）的欧洲药品委员会委员会（COMP），在过去几年中，基因疗法领域的影响越来越多。此处，该公司对（a）有针对性的疾病及其稀有性及其稀有性（（b）为OD提出的基因治疗产品的特征，对媒介的类型和（c）提供了Sponsor的类型，针对OD的基因治疗产物的特征，（b）对od的基因治疗产物的特征进行了描述性分析。欧盟，例如亲托协助和Prime。注意到，基因疗法是由来自不同背景的赞助商开发的。大多数靶向的条件都是单基因，最常见的是溶酶体疾病，患病率很低。通常，使用腺相关的病毒载体来传递转基因。最后，赞助商并不经常使用可能支持开发的激励措施，而为此尚不清楚。
罕见疾病基因治疗的临床应用：综述
摘要 罕见病数量庞大、患病率高，给社会造成了巨大损失。它们的异质性、多样性和性质对管理和治疗都提出了艰巨的临床挑战。在本综述中，我们讨论了罕见病基因治疗临床应用的最新进展，重点关注各种病毒和非病毒策略。在 Luxturna 的背景下讨论了腺相关病毒 (AAV) 载体的使用，Luxturna 获准用于治疗视网膜上皮中的 RPE65 缺乏症。Imlygic 是一种获准用于治疗难治性转移性黑色素瘤的疱疹病毒载体，它将成为针对罕见癌症开发的溶瘤载体的一个例子。Yescarta 和 Kymriah 将展示逆转录病毒和慢病毒载体在自体体外生产嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 中的应用，CAR-T 获准用于治疗难治性白血病和淋巴瘤。类似的逆转录病毒和慢病毒技术可应用于自体造血干细胞，例如 Strimvelis 和 Zynteglo，它们分别是获得许可的腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 和 β-地中海贫血治疗方法。反义寡核苷酸技术将通过 Onpattro 和 Tegsedi（获得许可用于家族性转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性的 RNA 干扰药物）和 Spinraza（一种用于脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的剪接转换治疗方法）进行重点介绍。使用 Zolgensma（一种 AAV 血清型 9 载体）和 Spinraza 可以初步比较 AAV 和寡核苷酸疗法在 SMA 中的有效性。通过这些已上市的基因疗法和基因细胞疗法的例子，我们将讨论此类新技术在以前难以治愈的罕见疾病中的不断扩展的应用。
增强子网络的复杂性可预测单细胞多组学分析揭示的细胞身份和疾病基因
洪丹妮是厦门大学生命科学学院的博士生。林红丽是厦门大学生命科学学院的研究生。刘丽芳是厦门大学生命科学学院的研究生。舒木雅是中国科学院遗传与发育生物学研究所的博士后研究员。戴建武是中国科学院遗传与发育生物学研究所的教授。卢发龙是中国科学院遗传与发育生物学研究所的教授。佟梦莎是厦门大学生命科学学院的助理教授。黄嘉良是厦门大学生命科学学院的教授。收稿日期：2022 年 8 月 17 日。修订日期：2022 年 10 月 21 日。接受日期：2022 年 10 月 24 日 © 作者 2022。牛津大学出版社出版。保留所有权利。如需许可，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com
神经退行性疾病和神经肌肉疾病基因治疗的新观点
摘要：神经退行性疾病 (NDD)，例如阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)，是一组主要影响中枢神经系统 (CNS) 功能的异质性疾病。一部分 NDD 表现出 CNS 功能障碍和肌肉退化，如神经节苷脂沉积症 1 (GM1) 和 PD 晚期所观察到的。神经肌肉疾病 (NMD) 是一组患者表现出原发性进行性肌肉无力的疾病，包括杜氏肌营养不良症 (DMD)、庞贝病和脊髓性肌萎缩症 (SMA)。NDD 和 NMD 通常具有遗传成分，这会影响关键细胞过程的生理功能，从而导致发病。目前，大多数此类疾病尚无治愈或有效治疗方法。目前已完成或正在进行 200 多项临床试验，以确定有前景的基因治疗方法的安全性、耐受性和有效性。因此，基于基因治疗的疗法（包括病毒或非病毒递送）对于治疗 NDD 和 NMD 非常有吸引力。特别是，腺相关病毒载体 (AAV) 是 NDD 和 NMD 基因治疗的一个有吸引力的选择。然而，全身递送后已发现局限性，包括这些疗法穿越血脑屏障 (BBB) 的能力不佳、递送过程中颗粒降解、治疗期间患者免疫系统反应性高以及可能需要重复给药。为了规避这些限制，一些临床前和临床研究建议通过脑脊液 (CSF) 进行鞘内 (IT) 递送以靶向中枢神经系统和外周器官。与全身递送相比，CSF 给药可以大大改善小分子和药物向大脑和脊髓的递送。在这里，我们回顾了 AAV 生物学和载体设计元素、不同的治疗给药途径，并强调 CSF 递送是一种有吸引力的给药途径。我们讨论神经肌肉和神经退行性疾病的不同方面，例如发病机制、突变概况以及与疾病相关的生物过程。我们还描述了 NDD 和 NMD 的特征，并讨论了这些疾病的病毒和非病毒基因治疗和酶替代策略的当前治疗方法和临床进展。
碱基编辑工具在单基因疾病基因治疗中的转化潜力
全球有数百万人患有由 DNA 序列各种突变引起的罕见遗传病。罕见遗传病的传统治疗方法往往无效，因此人们对基因编辑方法寄予厚望。基于 nCas9（具有切口酶活性的 Cas9）或 dCas9（催化无活性的 DNA 靶向 Cas9 酶）的 DNA 碱基编辑系统能够在不造成双链断裂的情况下进行编辑。这些工具在不断改进，增加了它们在治疗中的潜在用途。在这篇综述中，我们描述了主要类型的碱基编辑系统及其在体外和体内实验中治疗单基因疾病的应用。此外，为了了解这些系统的治疗潜力，我们还研究了碱基编辑系统的优缺点。
神经系统疾病基因和表观遗传编辑面临的巨大挑战
对于大多数研究人员来说，遗传学一词可能会让人联想到核酸序列。然而，实用医学领域可能会将其视为有关患者的信息，可将其归类为可操作的、确定性的、概率性的或意义不确定的变体。可操作信息是任何可以为临床决策提供信息的信息，例如 BRCA1/2 状态可以为预防性手术决策提供信息。然而，可操作信息目前是最小的类别。有超过 6,000 种单基因疾病，其中绝大多数没有针对性的临床治疗。这些变异仅仅是确定性的，甚至在出生前通过无细胞胎儿 DNA 测试也越来越多地被发现，但无法为任何可能改变疾病轨迹的治疗提供信息。一个很好的例子是 APOE ε 4 等位基因，它具有患阿尔茨海默病的高风险，但目前无法为改变临床结果提供任何行动。今天的讨论是测试这些只会带来负担而几乎没有益处的变异是否合乎道德。大量渗透性较差的变异要么肯定会增加患病概率，要么意义不明。毫无疑问，未来十年，整个遗传医学面临的一大挑战是将更多此类信息转化为可操作信息。