XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System神经酰胺
使用化学和遗传方法评估利什曼原虫肌醇磷酸神经酰胺合酶作为药物靶点
摘要：有效疫苗的缺乏和对当前治疗方法的耐药性的产生凸显了对新型抗利什曼原虫药物的迫切需求。鞘脂代谢被认为是利什曼原虫特异性靶点的有希望的来源，因为这些脂质是真核生物质膜的关键结构成分，并参与不同的细胞事件。肌醇磷酸神经酰胺 (IPC) 是利什曼原虫中的主要鞘脂，是 IPC 合酶 (IPCS) 介导的反应的产物。抗组胺药富马酸氯马斯汀已被确定为 L. major 中的 IPCS 抑制剂和体内强效的抗利什曼原虫。在这里，我们试图进一步研究这种化合物在更易处理的物种 L. mexicana 中的靶点，采用结合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学技术以及分子和生化研究的方法。虽然数据表明对富马酸氯马斯汀的反应基本保持不变，但发现了鞘脂代谢以外的意外干扰。此外，虽然删除编码 Lmx IPCS 的基因在体外影响不大，但它确实影响了富马酸氯马斯汀的疗效，更重要的是，影响了体内致病性。总之，这些数据表明氯马斯汀确实抑制了 Lmx IPCS 并导致相关的代谢紊乱，但其主要目标可能在其他地方。关键词：利什曼原虫、肌醇磷酸神经酰胺合酶、富马酸氯马斯汀、多组学、CRISPR-Cas9、热蛋白质组学分析
klf5由FOXO1诱导，引起氧化应激和糖尿病心肌病
用心肌细胞特异性FOXO1缺失在人类细胞和糖尿病小鼠中进行分析表明，FOXO1直接绑定在KLF5启动子上，并增加了KLF5的表达。具有心肌细胞特异性FOXO1缺失的糖尿病小鼠的心脏KLF5表达较低，并受到DBCM的保护。遗传学，药理增益和KLF5功能方法的丧失和小鼠AAV介导的KLF5递送表明KLF5诱导了DBCM。因此，当救出KLF5表达时，消除了心肌细胞FOXO1在DBCM中的保护作用。同样，组成型心肌细胞特异性KLF5过表达引起心脏功能障碍。klf5通过直接结合NADPH氧化酶（NOX）4启动子和NOX4表达诱导引起氧化应激。这伴随着心脏神经酰胺的积累。药理学或遗传KLF5抑制减轻了超氧化物的形成，可防止神经酰胺的积累和改善糖尿病小鼠的心脏功能。
人类多形性胶质母细胞瘤的神经节苷脂
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种恶性、高度侵袭性的 IV 级脑肿瘤，可迅速渗入附近组织，由于其预后不良和治疗方法有限而引起了广泛关注。在 GBM 中，几乎所有肿瘤细胞都表现出异常的细胞表面糖基化模式，这是由于其生物合成或合成后修饰过程的改变。由于神经节苷脂 (GG) 被认为是肿瘤相关抗原，我们在此对从 GBM 样本中提取和纯化的天然神经节苷脂混合物进行了全面分析。为此，我们对高效离子淌度分离质谱 (IMS MS) 进行了彻底优化，以发现 GBM 特异性结构并评估其作为肿瘤标志物或可能的相关抗原的作用。根据电荷状态、碳水化合物链长度、唾液酸化程度和神经酰胺组成，通过 IMS 分离 GG，鉴定出不少于 160 种不同成分，是之前鉴定结构数量的 3 倍。检测到的 GG 和脱唾液酸 GG 的特点是神经酰胺和聚糖组成具有高度异质性，包含多达五个 Neu5Ac 残基。发现肿瘤以相等且高比例的 GD3 和 GT1 形式为主，神经酰胺中 C24:1 脂肪酸的含量较高。通过仅出现一个迁移率特征和诊断性碎片离子，使用碰撞诱导解离 (CID) 进行的 IMS 串联质谱首次揭示了新提出的 GT1c(d18:1/24:1) 的存在，作为一种潜在的 GBM 标记物。关键词：人类多形性胶质母细胞瘤、神经节苷脂、生物标志物、离子迁移分离/质谱法 (IMS MS)、碰撞诱导解离
在尸体后阿尔茨海默氏病脑中单个淀粉样蛋白斑块水平的空间神经脂肪组学
摘要：脂质失调与阿尔茨海默氏病（AD）病理有关。转基因AD小鼠模型中淀粉样β（Aβ）斑块病理学的化学分析表明，在β斑块病理学直接接近的微环境中，微环境发生了变化。在小鼠研究中，还报道了与β病理学之间的结构多态性相关的脂质模式的差异，例如弥漫，未成熟和成熟的纤维骨料。迄今为止，尚未对人AD组织的神经脂质微环境变化进行全面分析。Here, for the first time, we leverage matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) through a high- speed and spatial resolution commercial time-of-light instrument, as well as a high- mass-resolution in-house-developed orbitrap system to characterize the lipid microenvironment in postmortem human brain tissue from AD patients carrying Presenilin 1导致AD家族形式的突变（PSEN1）（FAD）。对单个Aβ斑块的空间解决的MSI数据进行询问，使我们能够从富含和耗尽Aβ沉积物的不同子类中验证近40种鞘脂和磷脂物种。其中包括单胞菌 - 旋转酶（GM），神经酰胺单己糖苷（己糖），神经酰胺1-磷酸盐（CERP），神经酰胺磷酸乙醇胺结合物（PE-CER），硫酸磷脂剂（ST），以及磷脂酰糖苷（pi），磷酸酯酸（磷脂酸）（磷酸酯）（磷酸酯）（磷酸化）（磷酸酯） （包括抒情形式）。的确，许多鞘脂种类与先前在转基因AD小鼠模型中看到的物种重叠。有趣的是，与动物研究相比，我们观察到含有蛛网膜酸（AA）的PE和PI物种的定位水平增加。这些发现高度相关，这是人类脂质微环境中与β斑块病理相关的改变。他们为开发潜在的脂质生物标志物的发展提供了基础，以对人类特异性分子途径改变的洞察力进行洞察力。关键词：阿尔茨海默氏病，β-淀粉样蛋白，牙菌病，神经脂肪组学，质谱成像，老年蛋白1■简介
在尸体后阿尔茨海默氏病脑中单个淀粉样蛋白斑块水平的空间神经脂肪组学
摘要：脂质失调与阿尔茨海默氏病（AD）病理有关。转基因AD小鼠模型中淀粉样β（Aβ）斑块病理学的化学分析表明，在β斑块病理学直接接近的微环境中，微环境发生了变化。在小鼠研究中，还报道了与β病理学之间的结构多态性相关的脂质模式的差异，例如弥漫，未成熟和成熟的纤维骨料。迄今为止，尚未对人AD组织的神经脂质微环境变化进行全面分析。Here, for the first time, we leverage matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) through a high- speed and spatial resolution commercial time-of-light instrument, as well as a high- mass-resolution in-house-developed orbitrap system to characterize the lipid microenvironment in postmortem human brain tissue from AD patients carrying Presenilin 1导致AD家族形式的突变（PSEN1）（FAD）。对单个Aβ斑块的空间解决的MSI数据进行询问，使我们能够从富含和耗尽Aβ沉积物的不同子类中验证近40种鞘脂和磷脂物种。其中包括单胞菌 - 旋转酶（GM），神经酰胺单己糖苷（己糖），神经酰胺1-磷酸盐（CERP），神经酰胺磷酸乙醇胺结合物（PE-CER），硫酸磷脂剂（ST），以及磷脂酰糖苷（pi），磷酸酯酸（磷脂酸）（磷酸酯）（磷酸酯）（磷酸化）（磷酸酯） （包括抒情形式）。的确，许多鞘脂种类与先前在转基因AD小鼠模型中看到的物种重叠。有趣的是，与动物研究相比，我们观察到含有蛛网膜酸（AA）的PE和PI物种的定位水平增加。这些发现高度相关，这是人类脂质微环境中与β斑块病理相关的改变。他们为开发潜在的脂质生物标志物的发展提供了基础，以对人类特异性分子途径改变的洞察力进行洞察力。关键词：阿尔茨海默氏病，β-淀粉样蛋白，牙菌病，神经脂肪组学，质谱成像，老年蛋白1■简介
脂质对胰岛素抵抗的影响
摘要：胰岛素抵抗（IR）是一种复杂的病理状况，这是代谢性疾病（例如2型糖尿病）（T2DM），心血管疾病，非酒精性脂肪肝病和多囊卵巢综合征（PCOS）的核心。本综述通过分析人类和动物研究的发现来评估脂质对胰岛素抵抗（IR）的影响。使用两个关键字在PubMed数据库上进行了搜索：（1）“脂质和胰岛素抵抗和人类的作用”和（2）“脂质和胰岛素抵抗和动物模型的作用”。在人类中的研究表明，游离脂肪酸（FFA）和甘油三酸酯（TGS）的水平升高与胰岛素敏感性降低密切相关，并且诸如二甲双胍和omega-3脂肪酸之类的干预措施显示出潜在的益处。在动物模型中，高脂饮食会破坏胰岛素信号传导并增加炎症，脂质介质（如二酰基塞罗尔（DAG）（DAG））和神经酰胺扮演着重要作用。DAG激活蛋白激酶C，最终损害胰岛素信号传导，而神经酰胺抑制AKT/PKB，进一步促成了IR。了解这些机制对于制定与IR相关疾病的有效预防和治疗策略至关重要。关键词：高脂饮食，胰岛素抵抗，脂质剖面，2型糖尿病
癌症耐药性的分子机制
图1。示意图显示癌细胞持续生长，存活，侵袭和耐药性涉及的分子机制。APC，腺瘤性息肉大肠杆菌； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； CER，神经酰胺； EGF，表皮生长因子； EGFR，表皮生长因子受体； FZD，卷曲受体； IGF，胰岛素样生长因子； IGF-1R，胰岛素样生长因子1受体； LEF，淋巴增强因子； LPR，低密度脂蛋白受体相关蛋白； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MEK，细胞外信号相关激酶激酶； NBD，核苷酸结合结构域； NF-KB，核因子-KB； PI3K，磷脂酰肌醇30-激酶； PLC-G，磷脂酶C-G；嘘，声音刺猬； SM，鞘磷脂； Smo，平滑； TCF，T细胞因子； UPA，尿激酶纤溶酶原激活剂； Wnt，无翅。APC，腺瘤性息肉大肠杆菌； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； CER，神经酰胺； EGF，表皮生长因子； EGFR，表皮生长因子受体； FZD，卷曲受体； IGF，胰岛素样生长因子； IGF-1R，胰岛素样生长因子1受体； LEF，淋巴增强因子； LPR，低密度脂蛋白受体相关蛋白； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MEK，细胞外信号相关激酶激酶； NBD，核苷酸结合结构域； NF-KB，核因子-KB； PI3K，磷脂酰肌醇30-激酶； PLC-G，磷脂酶C-G；嘘，声音刺猬； SM，鞘磷脂； Smo，平滑； TCF，T细胞因子； UPA，尿激酶纤溶酶原激活剂； Wnt，无翅。
Gaucher病 - 底物还原疗法
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超大：o verview cerdelga是一种葡萄糖基酰胺合酶抑制剂，可用于长期治疗1型高ch虫1型的成年人P450 2d6广泛的代谢剂，并被固定化的代谢物，或贫穷的定质剂。1疾病概述Gaucher疾病是由溶酶体酶β-葡萄糖脑苷酶缺乏引起的。 1该酶负责将葡萄糖酰胺分解为葡萄糖和神经酰胺。 在gaucher疾病中，酶β-葡萄糖酶酶的缺乏会导致巨噬细胞溶酶体隔室中葡萄糖基酰胺底物的积累，从而引起泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。 Cerdelga是酶糖基质酰胺合酶的特异性抑制剂，该酶负责产生底物葡萄糖基酰胺。因此，Cerdelga用作底物还原疗法。 p olicy s tatement1疾病概述Gaucher疾病是由溶酶体酶β-葡萄糖脑苷酶缺乏引起的。1该酶负责将葡萄糖酰胺分解为葡萄糖和神经酰胺。在gaucher疾病中，酶β-葡萄糖酶酶的缺乏会导致巨噬细胞溶酶体隔室中葡萄糖基酰胺底物的积累，从而引起泡沫细胞或“ Gaucher细胞”。 Cerdelga是酶糖基质酰胺合酶的特异性抑制剂，该酶负责产生底物葡萄糖基酰胺。因此，Cerdelga用作底物还原疗法。p olicy s tatement
筛查NLRP3临床发育中的候选药物病理生理中心的代谢相互关系
代谢途径是复杂且相互交织的。定义与遗传疾病直接相关，其中大多数具有毁灭性的表现。鞘脂采用的代谢途径是多种多样的，并用神经酰胺物种作为鞘脂中介代谢和功能的枢纽。鞘脂是具有多种细胞功能的生物活性脂质。在功能，某些鞘脂的功能，缺乏效率或过度生产方面与许多遗传和慢性疾病有关。在这篇最新的评论文章中，我们努力收集有关鞘脂代谢，其酶和调节的最新科学证据。我们阐明了鞘脂代谢在多种遗传疾病以及神经和免疫系统疾病中的重要性。这是对鞘脂生物化学领域状态的全面综述。
休眠肿瘤通过通过DKK3
引言Gaucher病（GD）在Ashkenazi犹太人中有800名中的1例，在一般人群中有1,000-50,000中的1个。它是由GBA基因中的突变引起的，该突变编码为葡萄糖酶酶（GCASE）。gcase参与糖磷脂分解代谢，从葡萄糖基层（GLCCCER）裂解葡萄糖以产生神经酰胺（CER）。GLCCER也可以通过酶酸神经酰胺酶转化为葡萄糖基肾上腺素（GLC-SPH）（2）。在GD中，表示不足的GCASE，导致GLCCER和GLCSPH的积累（3-5）。GD的特征是肝肾上腺肿，细胞质，贫血和骨骼疾病（1、6、7）。GD的最低严重表现，1型GD通常与神经系统症状无关，而这种疾病类型的个体寿命最长。但是，GD类型2和3是神经性的。2型GD是最严重的疾病类型，可以导致肝肾上腺全球，蛋白石，呼吸暂停，鳞茎症状，囊瘫痪和肌阵挛性癫痫，但骨骼疾病不存在（1，7）。症状发作往往在3-6个月大时发生，中位寿命为9个月（1，7）。在3型GD中，症状通常为20岁，其中一半的患者在2（7）之前出现。具有3型GD的人可能会活到成年早期（1）。症状差异很大，可能包括肝脾肿大，细胞质，贫血，骨骼疾病，眼科，眼科，脑畸形，脑畸形，小脑共济失调，肌阵挛性癫痫和痴呆症（7）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。在小鼠中，GLCCER向CER的转化对于表皮成熟至关重要（9）。首次尝试在小鼠中建模GD的尝试导致出生后不久导致的致死性，这是由于整个皮肤屏障的迅速流失（8）。GBA-NULL等位基因阻止了这种转换，从而阻碍了表皮屏障的发展。插入物的寿命相似，由于皮肤缺陷相似（10）。其他点突变（V394L，D409H和D409V）导致寿命更长