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寄生线虫蛔虫的程序性 DNA 消除
在大多数生物中，整个基因组在整个生命周期中都保持不变。然而，也有一些物种例外，它们的基因组在发育过程中会通过一种称为程序性 DNA 消除 (PDE) 的过程减少。在人类和猪的寄生虫蛔虫中，PDE 发生在胚胎发生的 4 到 16 个细胞阶段，此时生殖系染色体碎裂，特定 DNA 序列在所有体细胞中可重复丢失。PDE 是在 120 多年前在蛔虫中发现的，但直到最近人们才对其分子细节知之甚少。基因组测序显示，蛔虫中大约 1,000 个生殖系表达基因被消除，这表明 PDE 是一种基因沉默机制。在 PDE 期间，所有生殖系染色体末端都会被去除和重塑。此外，PDE 通过分裂许多生殖系染色体来增加体细胞基因组中的染色体数量。比较基因组学表明这些生殖系染色体源自融合事件。PDE 在融合位点将这些染色体分开。这些观察结果表明 PDE 在染色体核型和进化中发挥作用。此外，对其他寄生和自由生活线虫中 PDE 的比较分析表明 PDE 具有保守的特征，表明它具有重要的生物学意义。我们总结了关于蛔虫及其亲属中 PDE 的已知信息。我们还讨论了这些人类和兽医动物寄生虫中 PDE 的其他潜在功能、机制和进化。
通过程序性染色体融合创造的可持续小鼠核型
染色体工程已在酵母中成功尝试，但在包括哺乳动物在内的高等真核生物中仍然具有挑战性。在这里，我们报告了小鼠中的程序性染色体连接，这导致在实验室中产生了新的核型。使用单倍体胚胎干细胞和基因编辑，我们融合了两条最大的小鼠染色体，即染色体 1 和 2，以及两条中等大小的染色体，即染色体 4 和 5。染色质构象和干细胞分化受到的影响最小。然而，携带融合染色体 1 和 2 的核型导致有丝分裂停滞、多倍体化和胚胎致死，而由染色体 4 和 5 组成的较小融合染色体能够传递给纯合后代。我们的结果表明在哺乳动物中进行染色体水平工程的可行性。
2022; 13(13): 3434-3443. doi: 10.7150/jca.77619 综述 PD-1/PD-L1 与 PI3K/AKT/mTOR 通路相互作用在程序性细胞癌中的临床意义
免疫检查点的发现为癌症治疗提供了新的线索。针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫治疗是近年来最热门的辅助治疗之一，已应用于包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤治疗。然而，使用免疫检查点抑制剂不可避免地会出现副作用和耐药性等问题。PI3K/AKT/mTOR通路可能参与PD-L1表达的调控。PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致PD-L1蛋白翻译增加，而PD-L1过表达可以反过来激活PI3K/AKT/mTOR通路。 PI3K/AKT/mTOR通路通过下游蛋白4E-BP1、STAT3、NF- κ B、c-MYC、AMPK等能量状态异常调控PD-L1的转录后翻译，且PD-1/PD-L1轴对PI3K通路的调控涉及肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境两方面。针对PD-1/PD-L1的抑制剂已成功应用于胃肠道肿瘤和乳腺癌的治疗，同时，旁路激活导致的耐药性也明显影响临床进展，为获得更好的治疗效果和生存质量，多种治疗方式的联合应用具有重要的研究价值。本文就PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在NSCLC进展和治疗中的相互作用进行综述，并总结其临床意义。 PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR通路在细胞内的相互作用提示PD-1/PD-L1抑制剂具有广泛的潜在应用前景，本文介绍了单克隆抗体PD-1/PD-L1与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合治疗的机制，以拓宽NSCLC的治疗选择。
PCNA 的靶向降解优于化学计量抑制，导致程序性细胞死亡
靶向蛋白质降解已成为一种强大的技术 - 既是一种生物学工具，也可用于拓宽治疗性蛋白质组。作为探索这种方法对历史上难以攻克的靶标的工具，我们之前已经开发了“生物降解剂” - 靶向降解融合构建体，由与修饰的 E3 连接酶受体连接的微型蛋白质/肽组成。在此，我们通过对 Con1-SPOP 的详细研究深入了解了生物降解剂的效用和潜力，Con1-SPOP 是一种可快速降解潜在癌症靶标增殖细胞核抗原 (PCNA) 的生物降解剂。在各种环境中，活性生物降解剂 (Con1-SPOP) 在药理学上优于其化学计量（非降解）抑制剂等效物 (Con1-SPOP mut)。具体而言，除了在 2D 细胞培养和 3D 球体中具有更强的抗增殖作用外，PCNA 降解还独特地诱导了 DNA 损伤、细胞凋亡和坏死。在强力霉素 (Dox) 诱导下表达 Con1-SPOP 的稳定细胞系的整体蛋白质组学分析表明，有丝分裂受损和线粒体功能障碍是 PCNA 降解的直接后果，而化学计量抑制剂蛋白则未观察到这种影响。为了评估生物降解剂的治疗潜力，我们表明 Dox 诱导的 Con1-SPOP 在异种移植模型中实现了完全的肿瘤生长抑制。为了探索生物降解剂作为一种新型治疗方式的应用，合成了编码 Con1-SPOP 的修饰 mRNA 并将其封装到脂质纳米颗粒 (LNP) 中。该方法成功地在体外递送了 mRNA，以在应用后数小时内以纳摩尔效力耗尽内源性 PCNA。总体而言，我们的结果证明了生物降解剂作为生物工具的效用，并强调靶向降解是一种比化学计量抑制更有效的方法。最后，一旦体内递送和表达得到优化，生物降解剂就可能成为一种令人兴奋的治疗方式。
鉴定多种冠状病毒中 -1 程序性核糖体移码抑制剂
1 阿尔伯塔大学物理系，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大；munshi1@ualberta.ca (SM)；kneupane@ualberta.ca (KN)；ileperum@ualberta.ca (SMI)；mhalma@ualberta.ca (MTJH) 2 马里兰大学细胞生物学和分子遗传学系，马里兰州帕克分校 20742，美国；jkelly22@umd.edu (JAK)；chalpern@terpmail.umd.edu (CFH) 3 霍华德休斯医学研究所珍莉莉亚研究园区，弗吉尼亚州阿什本 20147，美国 4 阿尔伯塔大学李嘉诚病毒学研究所，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 2E1，加拿大* 通讯地址：dinman@umd.edu (JDD)；sloerch@ucsc.edu (SL)； michael.woodside@ualberta.ca (MTW) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。‡ 当前地址：美国加利福尼亚州圣克鲁斯市加利福尼亚大学化学与生物化学系，邮编 95064。
程序性敲除同种异体移植后，光滑双脐螺胚胎细胞系对曼氏血吸虫孢囊的粘附性降低
转染的 Bge 细胞以评估 Cas9 的表达（图 1b）。使用两对引物进行 PCR，以对照或 pCas-BgAIFx4 转染的 Bge 细胞的 cDNA 作为模板，一对引物针对 Cas9，另一对针对 BgActin，后者是 B. glabrata 的肌动蛋白基因，用作参考基因（图 1b、c）。转染后 24 小时检测到瞬时 pCas-BgAIFx4 转染的 Bge 细胞中编码 Cas9 的转录本，并在测定的 9 天内保持表达。在 pCas-BgAIFx4 转染的细胞中观察到 Cas9 mRNA（277 bp）的特异性扩增子，但在未转染的细胞中没有观察到（图 1c）。我们的研究结果支持了先前的研究结果，即揭示了 Bge 细胞中由荧光素酶驱动的 CMV 启动子 [60]。对照参考 BgActin 的表达在 214
Gasdermin电子介导的程序性细胞死亡
结直肠癌（CRC）是最常见的消化道癌。化学疗法药物（如奥沙利铂）经常被诊断为诊断患有晚期或转移性疾病的CRC患者。对CRC肿瘤发生的基础分子机制的深入了解和估计化学疗法敏感性的最佳生物标志物的鉴定对于治疗CRC至关重要。癌症家族的许多成员在癌症中失调，导致肿瘤发生，转移和耐药性。kif11是双极纺锤体的关键组成部分，在几种癌症类型中高度表达。我们通过Western印迹和QRT-PCR分析了KIF11在临床样品中的表达，并通过检测激酶的磷酸化特征和功能良好的功能分析，探索了其在CRC生长中的作用和机制。我们发现KIF11在CRC组织中被上调，并与晚期临床阶段和血管侵袭有关，并且KIF11的敲低导致肿瘤生长停滞，并通过增强的DNA损伤和细胞凋亡增强对Oxaliptin的敏感性。机械上，异常激活的p53信号传导或可能停用的GSK3β信号传导负责CRC细胞中的KIF11敲低介导的效应。因此，我们的数据牢固地证明了KIF11可以作为评估CRC中阿沙利铂敏感性的潜在癌基因和适当的生物标志物。
程序性敲除光滑双脐螺的同种异体移植炎症因子后，蜗牛血细胞对曼氏血吸虫孢子囊的粘附性降低
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 4 月 8 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.04.07.029629 doi：bioRxiv preprint
边缘数据中心的端到端 AI 应用程序性能
丹尼尔·里金斯 1,2、达米沙·多西 2、马修·布莱克摩尔 2、阿斯瓦西·图拉西达兰·奈尔 2、内哈·帕塔帕蒂 2、安基特·帕特尔 2、布雷纳德·达古曼 2、丹尼尔·多布雷乔洛夫斯基 2、拉梅什·伊利卡尔 2、凯文·朗 2、大卫·齐默尔曼 2、维贾伊·贾纳帕·雷迪 1,3