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小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
经过靶向治疗后仍能存活下来的残留癌细胞，是最终产生耐药性疾病的“储存库”。尽管人们对靶向治疗残留细胞非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性了解有限，因此努力受到了阻碍。本文，我们报告了各种致癌基因靶向疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、KRAS 和 BRAF 抑制剂，可诱导 DNA 双链断裂，从而诱导致癌基因匹配的残留肿瘤细胞中共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性 DNA 修复。在细胞系、小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种 DNA 损伤反应是由涉及激活 caspase 3 和 7 以及下游 caspase 激活的脱氧核糖核酸酶 (CAD) 的途径驱动的。反过来，CAD 又通过 caspase 介导的其内源性抑制剂 ICAD 的降解而激活。因此，在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中，经小分子 EGFR 靶向疗法治疗后存活下来的肿瘤细胞在合成上依赖于 ATM，而与 ATM 激酶抑制剂联合治疗可在体内消灭这些细胞。这导致 EGFR 突变型 NSCLC 小鼠异种移植模型（包括来自既定细胞系和患者肿瘤的模型）中反应更具渗透性和持久性。最后，我们发现，与没有有害 ATM 突变的 EGFR 突变型 NSCLC 患者相比，携带 ATM 中同时发生的功能丧失突变的罕见 EGFR 突变型 NSCLC 患者在第一代 EGFR 抑制剂治疗中表现出更长的无进展生存期。总之，这些发现为基于机制的 ATM 抑制剂与现有靶向疗法的整合提供了理论依据。
针对视力丧失的等位基因特异性基因编辑方法......
摘要 突变型 RHO 是常染色体显性视网膜色素变性 (adRP) 最常见的遗传原因。在此，我们开发了一种等位基因特异性基因编辑治疗药物，以选择性地靶向人类 T17M RHO 突变型等位基因，同时首次保持野生型 RHO 等位基因完好无损。我们鉴定出一种金黄色葡萄球菌 Cas9 (SaCas9) 引导 RNA，它对人类 T17M RHO 等位基因具有高活性和特异性。使用 HEK293T 细胞和患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 进行的体外实验显示出活性核酸酶活性和高特异性。将单个腺相关病毒血清型 2/8 包装的 SaCas9 和单个引导 RNA (sgRNA) 视网膜下递送到 RHO 人源化小鼠的视网膜下，表明这种治疗药物选择性地靶向突变型等位基因，从而下调突变型 RHO mRNA 表达。施用这种治疗药物可使杂合突变人源化小鼠的视网膜功能长期（治疗后长达 11 个月）改善，并保存光感受器。我们的研究表明，体内治疗效果具有剂量依赖性。在全基因组测序水平上未观察到不良的脱靶效应。我们的研究为进一步开发这种有效的治疗药物来治疗 RHO - T17M 相关 adRP 提供了强有力的支持，也为开发基因编辑医学提供了一个可推广的框架。此外，我们成功恢复了患有 RHO 人源化小鼠的视力，验证了基于等位基因特异性 CRISPR/Cas9 的药物对其他常染色体显性遗传视网膜营养不良的可行性。
BRAFV600-患者可以接受哪些辅助治疗？...
IIIA 期分别为 10% 和 88%，IIID 期分别为 32% 和 24% [1] 。然而，最近的一项欧洲研究报告称，整个 III 期（特别是 IIIA 期和 IIIB 期）的总体生存率低于 AJCC 报告，并表明所使用的数据库中对结果的报告不完整 [2] 。应该区分两组基本上互相排斥的黑色素瘤：携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者（占所有黑色素瘤患者的 40-50%）和携带其他突变的黑色素瘤患者。只有 BRAF V600 突变型黑色素瘤患者才能通过 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗成功。在辅助治疗方面，BRAF V600 突变型 AJCC III 期完全切除的黑色素瘤患者有两种选择：
CBX5 缺失导致 EGFR 抑制剂耐药性并导致肺癌治疗上可操作的弱点
15% 至 20% 的肺癌患者会发生表皮生长因子受体 (EGFR) 突变。EGFR 突变型肺癌患者通常使用抗癌药物（称为 EGFR 抑制剂 (EGFRi)）治疗，但由于获得性耐药性，治疗常常失败。本文表明，表观遗传抑制因子 CBX5 的缺失通过涉及转录因子 E2F1 及其靶标抗凋亡蛋白 BIRC5（survivin）上调的机制赋予 EGFRi 耐药性。我们证明，通过恢复 CBX5 表达或抑制 BIRC5 来药理学抑制该 CBX5-E2F1-BIRC5 轴代表了治疗 EGFRi 耐药性肺癌的一种治疗方法。我们的研究结果为因出现获得性耐药性而 EGFRi 治疗失败的 EGFR 突变型肺癌患者提供了潜在的治疗机会。
1 Gerrina Ruiter | Beamion LUNG-1 的 Ib 期分析：Zongertinib (BI 1810631) 治疗 HER2 突变型 NSCLC 患者 SC-US-77524
数据截止日期：2024 年 5 月 23 日。 *零假设 Z 检验的单侧 p 值 ORR ≤30%；† 由于中央审查流程，病变测量结果仅用于研究者评估 BICR，盲法独立中央审查；CI，置信区间；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DoR，缓解持续时间；HER2，人表皮生长因子受体 2；NE，不可评估；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PD，进展性疾病；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；SLD，目标病变直径总和
奥希替尼与培美曲塞联合治疗 EGFR 突变型肺癌的新型分子靶点
摘要。背景/目的：已有报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗具有协同作用。本文，我们评估了奥希替尼与培美曲塞联合治疗的治疗潜力，并研究了其分子机制。材料和方法：我们分析了奥希替尼±培美曲塞在 PC-9 和 H1975 细胞中的抗肿瘤作用。评估了这些培养细胞暴露于奥希替尼±培美曲塞时的基因表达。建立了对奥希替尼±培美曲塞具有耐药性的细胞系，以探索耐药机制。结果：与体外和体内单药治疗相比，奥希替尼+培美曲塞治疗延缓了耐药性的出现。在暴露于奥希替尼+培美曲塞的 PC-9 和 H1975 中，抗凋亡基因 PLK1 的表达下调，而在耐药细胞中则上调。此外，抑制PLK1可诱导细胞凋亡并抑制耐药细胞的增殖。结论：阻断PLK1有助于介导奥希替尼+培美曲塞的协同抗增殖作用。PLK1过表达可能是奥希替尼+培美曲塞获得性耐药的重要机制。
酪氨酸激酶抑制剂治疗 III 期不可切除突变型非小细胞肺癌预后的多中心回顾性研究
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，各期别的5年生存率约为19%，一旦确诊转移，生存率直接下降到5%（1）。非小细胞肺癌约占肺癌的80%～85%（2）。目前已知的NSCLC突变基因包括EGFR、ALK、ROS、HER2等。EGFR突变最典型的类型为外显子19缺失和外显子21突变（3～5）。EGFR突变的晚期NSCLC常用于治疗EGFR-TKI（6）。标准同步放化疗的 5 年总生存率在 20% 左右（ 7 ），而无法切除或无法手术的 IIIA 期患者的长期预后为 15 – 35%，IIIB 期患者的长期预后为 5 – 10%（ 8 ）。对于无法切除的患者，驱动基因突变患者是否能从 EGFR TKI 的一线治疗中获益仍需进一步研究。先前的研究已经探索了 III/IV 期晚期肺癌的多种治疗方法。太平洋研究 (9) 显示，在不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，标准同步放化疗联合度伐单抗治疗与安慰剂相比可显著延长总生存期（风险比：0.68；P=0.0025），且安全性与安慰剂相似。同时，之前的研究并未证明基于 CCRT 或阿法替尼的联合疗法，如帕博利珠单抗 (10) 或西妥昔单抗 (11)，在延长生存期方面无明显益处。此外，与 CCRT 相比，将放射剂量增加至 74 Gy（高剂量）反而降低了生存率 (12)。在本研究中，我们收集了来自两个中心的符合条件的患者，并纳入了接受一线靶向药物治疗的患者，然后分析了 TKI 治疗对这些患者的临床获益，尤其是预后，以及影响生存结果的可能因素。我们按照原始文章报告清单呈现以下文章。
审视 KEYNOTE-789 临床试验的影响
摘要：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向治疗彻底改变了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，EGFR TKI尤其是奥希替尼等第三代TKI的耐药性出现仍然是临床上的一大挑战。作为对抗耐药性的更广泛策略，多项临床试验探索了免疫检查点抑制剂（ICI）+化疗对EGFR突变型NSCLC的疗效。到目前为止，ORIENT-31和IMpower150试验表明，在EGFR-TKI失败后，ICI+化疗可能比单纯化疗更有效（尽管ORIENT-31的总生存期[OS]为阴性，IMpower150为子集分析，因此该研究没有足够的效力检测到差异）；然而，CheckMate-722试验的结果令人失望。因此，本次全球试验KEYNOTE-789的结果备受期待。关键词：EGFR，奥希替尼后，化学免疫治疗，靶向治疗
通过恢复野生基因来对抗癌症的治疗潜力...
在肿瘤抑制基因中，TP53 是人类癌症中突变最频繁的基因，大多数突变都是错义突变，导致产生突变型 p53 (mutp53) 蛋白。TP53 突变不仅导致作为转录因子和肿瘤抑制因子的功能丧失 (LOH)，而且还获得野生型 p53 (WTp53) 独立的致癌功能，从而增强癌症转移和进展 (Yamamoto and Iwakuma, 2018; Zhang et al., 2022)。TP53 已被广泛研究作为治疗靶点以及药物开发和治疗，但成功率有限。实现恢复 WTp53 功能和消耗或修复突变型 p53 (mutp53) 的靶向治疗将对癌症治疗和疗法产生深远影响。本综述简要讨论了 p53 突变在癌症中的作用以及通过 mRNA 纳米医学的进展恢复 WTp53 的治疗潜力。
简介 亨廷顿氏病 (HD) 是一种遗传性疾病...
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种遗传性疾病，其特征是认知、身体和心理症状逐渐发展。该疾病是由亨廷顿舞蹈症 (HTT) 基因中 CAG 三核苷酸重复序列延长引起的，从而产生了突变型亨廷顿蛋白 (mHTT)。mHTT 在神经元中的积累会导致功能障碍并最终导致细胞死亡[1]。目前，尚无针对亨廷顿舞蹈症的有效治疗方法，治疗重点是控制症状和改善生活质量。然而，基因治疗已成为一种有前途的解决该疾病根本原因的方法。基因治疗在直接改变基因表达或纠正基因缺陷方面已显示出成功，这可能会减缓或阻止亨廷顿舞蹈症的进展。[2]。反义寡核苷酸 (ASO) 或 RNA 干扰 (RNAi) 可以在亨廷顿舞蹈症 (HD) 的基因治疗中实现基因抑制。该方法的主要目的是有效减少突变型HTT mRNA的合成，以建立或抑制致病性突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的适当表达。科学家们一直在研究各种基因修饰方法，其中以CRISPR为重点。CRISPR/Cas9可以精确靶向HTT基因中的突变。这可以纠正基因异常或阻止CAG重复片段的扩增。研究表明，使用基因编辑治疗亨廷顿氏病取得了良好的效果。[3，4]