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摘要 突变型 RHO 是常染色体显性视网膜色素变性 (adRP) 最常见的遗传原因。在此，我们开发了一种等位基因特异性基因编辑治疗药物，以选择性地靶向人类 T17M RHO 突变型等位基因，同时首次保持野生型 RHO 等位基因完好无损。我们鉴定出一种金黄色葡萄球菌 Cas9 (SaCas9) 引导 RNA，它对人类 T17M RHO 等位基因具有高活性和特异性。使用 HEK293T 细胞和患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 进行的体外实验显示出活性核酸酶活性和高特异性。将单个腺相关病毒血清型 2/8 包装的 SaCas9 和单个引导 RNA (sgRNA) 视网膜下递送到 RHO 人源化小鼠的视网膜下，表明这种治疗药物选择性地靶向突变型等位基因，从而下调突变型 RHO mRNA 表达。施用这种治疗药物可使杂合突变人源化小鼠的视网膜功能长期（治疗后长达 11 个月）改善，并保存光感受器。我们的研究表明，体内治疗效果具有剂量依赖性。在全基因组测序水平上未观察到不良的脱靶效应。我们的研究为进一步开发这种有效的治疗药物来治疗 RHO - T17M 相关 adRP 提供了强有力的支持，也为开发基因编辑医学提供了一个可推广的框架。此外，我们成功恢复了患有 RHO 人源化小鼠的视力，验证了基于等位基因特异性 CRISPR/Cas9 的药物对其他常染色体显性遗传视网膜营养不良的可行性。
针对视力丧失的等位基因特异性基因编辑方法......
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