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World File Search System等位基因
byon4228是一种泛等位基因拮抗siRPα抗体...
抽象的背景临床前研究已经牢固地确定了CD47信号调节蛋白（SIRP）α轴作为癌症中的髓样免疫检查点，这是通过CD47阻滞剂的首次临床研究的可用证据证实的。然而，CD47无处不在表达并介导了与其他配体的功能相互作用，因此靶向主要是髓细胞限制性抑制性免疫受体SIRP SIRPα可能代表了更好的策略。我们生成了一种新型SIRPα-定向抗体Byon4228。进行了广泛的临床前表征，包括与先前报道的抗SIRPα抗体的直接比较。结果BYON4228是针对SIRPα的抗体，它在人群中识别SIRPα的同时等位基因变体，从而最大程度地提高其潜在的临床适用性。值得注意的是，BYON4228也不识别介导与CD47相互作用的紧密相关的T细胞表达的SIRPγ，该SIRPγ已知在T细胞的渗出和激活中具有重要作用。byon4228与SIRPα的N末端Ig样结构域结合，其表位在很大程度上与CD47结合位点重叠。byon4228阻断CD47与SIRPα的结合，并通过CD47-SIRPα轴抑制信号传导。功能研究表明，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下增强了巨噬细胞介导的血液学和固体癌细胞的杀死，包括曲妥珠单抗，利妥昔单抗，daratumumab和cetuximab。Byon4228的唯一配置文件清楚地区分BYOON4228的沉默FC区域排除了免疫细胞介导的消除SIRPα阳性髓样细胞的消除，这意味着预期保留了患者的髓样免疫效应细胞。
等位基因特异性基因编辑在人类的charcot-marie-tooth疾病2e
许多神经肌肉疾病是由导致主导性或功能障碍病理学的主要错义突变引起的。通过药物治疗或基因增强疗法来解决这种疾病的挑战，因为这些策略可能无法消除突变蛋白或RNA的作用。因此，这些主要疾病通常严重缺乏有效的治疗方法，这些疾病通常会导致严重的残疾或死亡。通过基因编辑对主要疾病等位基因的靶向失活是一种有前途的方法，有可能通过单一治疗完全消除病理原因。在这里，我们证明了等位基因特异性CRISPR基因编辑中的轴突charcot- marie-tooth（CMT）疾病的人类模型中，挽救了由神经形丝光链基因（NEFL，CMT 2e）中主导的错义突变引起的病理学。我们利用了一种快速有效的方法来从人类诱导的多能干细胞（IPSC）产生源自CMT2E患者的脊柱运动神经元。患病的运动神经元在分化的早期点概括了已知的病理表型，包括神经丝细胞体中神经丝轻链蛋白的异常积累。我们使用Cas9酶有选择地将患者IPSC的NEFL等位基因灭活，以在致病性N98S突变处引入移封。
等位基因多样性的探索揭示了一种新的 FAD2（油酸...
摘要：印度芥菜（Brassica juncea）是印度食用油供应的重要来源。传统的印度芥菜品种在种子中含有高比例的 18C 多不饱和脂肪酸（亚油酸和亚麻酸）和大量的长链单不饱和脂肪酸，主要是芥酸。油酸去饱和酶 (FAD2) 调节细胞膜中 18C PUFA 和种子油中 TAG 的组成。本研究旨在深入了解印度芥菜中 FAD2 基因的等位基因多样性。对三个印度芥菜品种的克隆 FAD2 基因的分析发现了一个新的 FAD2 基因，由于插入和长度上的几个 SNP，该基因具有更长的 ORF（1167 bp），这与更普遍的天然 FAD2 基因有所区别。总体而言，印度芥菜品种拥有三种 FAD2 等位基因，但不同品种中每种 FAD2 类型的成员之间的核苷酸多样性有限，这表明所检查品种之间的遗传多样性较窄。
等位基因特异性基因编辑在人类的charcot-marie-tooth疾病2e
许多神经肌肉疾病是由导致主导性或功能障碍病理学的主要错义突变引起的。通过药物治疗或基因增强疗法来解决这种疾病的挑战，因为这些策略可能无法消除突变蛋白或RNA的作用。因此，这些主要疾病通常严重缺乏有效的治疗方法，这些疾病通常会导致严重的残疾或死亡。通过基因编辑对主要疾病等位基因的靶向失活是一种有前途的方法，有可能通过单一治疗完全消除病理原因。在这里，我们证明了等位基因特异性CRISPR基因编辑在人类的轴突charcot-marie-tooth（CMT）疾病的模型中，挽救了由神经手机轻链基因的显性错义突变引起的病理学（NEFL，CMT，CMT类型2E）。我们利用了一种快速而有效的方法来从人类诱导的多能干细胞（IPSC）中产生源自CMT2E患者的脊柱运动神经元。患病的运动神经元在分化的早期点概括了已知的病理表型，包括神经纤维链蛋白在神经元细胞体中的异常积累。我们使用Cas9酶有选择地将患者IPSC的NEFL等位基因灭活，以在致病性N98S突变处引入移封。运动神经元显示出与在ISEGONIC控制中相当的疾病表型的改善，并具有精确的突变校正。这突出了基因编辑的潜力，作为目前不可治疗的主要神经系统疾病的疗法。我们的结果验证了等位基因基因编辑为CMT2E的一种治疗方法，并且是一种有希望的策略，以使杂合丧失功能丧失的任何基因沉默占主导地位的突变。
CrisPam：用于等位基因的 SNP 衍生的 PAM 分析工具......
成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) 是一种有前途的新技术，具有治疗遗传疾病的潜力。在将该技术应用于临床之前，需要进一步研究和开发治疗的安全性和特异性。向导 RNA (gRNA) 允许精确的位置特异性 DNA 靶向，尽管它可以容忍点突变等小变化。CRISPR-Cas 系统的宽容性质使等位基因特异性靶向成为一个具有挑战性的目标。因此，未来治疗患有由显性负突变引起的疾病的杂合子患者需要等位基因特异性靶向方法。由于仅在目标等位基因处存在新的 PAM 序列，单核苷酸多态性 (SNP) 衍生的原间隔区相邻基序 (PAM) 方法允许高度等位基因特异性的 DNA 切割。在这里，我们介绍了 CrisPam，这是一种计算工具，可检测变异等位基因内的 PAM，以便通过 CRISPR-Cas 系统进行等位基因特异性靶向。该算法扫描序列并尝试识别给定参考序列及其变异的多个 PAM 的生成。成功的结果是由变异核苷酸生成至少一个 PAM。由于 PAM 仅存在于变异等位基因中，因此 Cas 酶将专门与变异等位基因结合。分析人类致病点突变数据集显示，90% 的分析突变至少生成一个 PAM。因此，SNP 衍生的 PAM 方法非常适合以等位基因特异性方式靶向大多数点突变。CrisPam 简化了 gRNA 设计过程，以专门靶向感兴趣的等位基因，并扫描了来自 23 种 Cas 酶的 26 种独特 PAM。CrisPam 可在 https://www.danioffenlab.com/crispam 免费获取。
unc-52 基因座的两个等位基因破坏了潜在的细胞......
图 1：A：NK358 pat-3::GFP 动物的肌肉细胞。虚线代表致密体（箭头），直线代表 M 线（箭头）；B：pat-3::GFP; unc-52(kq748) 动物的肌肉细胞。虚线代表致密体（箭头），直线（箭头）代表 M 线。定位看起来与图 1A 相似；C：N2 肌肉细胞的罗丹明偶联鬼笔环肽染色。沿肌肉长度的肌动蛋白细胞骨架被染色（箭头）；D：unc-52(kq748) 肌肉细胞的罗丹明偶联鬼笔环肽染色。细（肌动蛋白）丝（箭头）中没有明显异常。比例尺 = 10 µm。； E：unc-52 (kq748)（平均每秒 1.4454 次冲击，n=50）、unc-52(kq745)（平均每秒 1.339 次冲击，n=50）和 N2 野生型（平均每秒 1.99 次冲击，n=50）的冲击试验结果。 * 与 N2 野生型相比，p 值 < 0.05。
千的波兰基因组 - 波兰变体等位基因频率的数据库
1 MNM Bioscience Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国； elzbieta.kaja@gmail.com（e.k. ）; 26adrian.l@gmail.com（A.L. ）; dawid.sielski@mnm.bio（D.S. ）; mateusz.sypniewski@mnm.bio（M.S. ）; wojtaszewska@gmail.com（M.W。 ）; mmaria.stepien@gmail.com（M.S. ）; karolina.lisiak@mnm.bio（K.L.-T。）; fip.wolbach@mnm.bio（F.W. ）; daria.kolodziejska96@gmail.com（D.K. ）; katarzyna.ferdyn@gmail.com（k.f. ）; maciej.dabrowski@mnm.bio（M.D. ）; alicja.wozna@mnm.bio（A.W。 ）; paula.dobosz@gmail.com（p.d. ）; kasia@mnm.bio（K.Z. ）; pawel.zawadzki@mnm.bio（P.Z.） 2华沙内政和行政部中央临床医院，波兰华沙02-507； zbigniew.krol@cskmswia.pl（Z.J.K. ）; artur.zaczynski@cskmswia.pl（a.z. ）; agnieszka.pawlak@cskmswia.pl（A.P. ）; robert.gil@cskmswia.pl（R.G. ）; waldemar.wierzba@cskmswia.pl（W.W.）3医学化学与实验室医学系，波兹南医学科学大学，60-101 Poznan，波兰，波兰4 4遗传学和动物育种系，Pozna´n Life Sciences of Pozna´n Life Sciences of Life Sciences，60-637 Poznan，Poland 5波兰； tgambin@gmail.com 6医学遗传学系，母亲和儿童研究所，波兰华沙01-211； Mateusz.dawidziuk@imid.mid.pl 7 Biostatistics Group，Wrocław环境与生命科学大学，波兰弗罗茨瓦夫51-631； tomasz.suchocki@gmail.com（T.S. ）; jszyda@gmail.com（J.S。） ）; anna.bodora@gmail.com（A.B.-T。）; welikowski@wp.pl（W.E.）1 MNM Bioscience Inc.，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国； elzbieta.kaja@gmail.com（e.k.）; 26adrian.l@gmail.com（A.L.）; dawid.sielski@mnm.bio（D.S.）; mateusz.sypniewski@mnm.bio（M.S.）; wojtaszewska@gmail.com（M.W。）; mmaria.stepien@gmail.com（M.S.）; karolina.lisiak@mnm.bio（K.L.-T。）; fip.wolbach@mnm.bio（F.W.）; daria.kolodziejska96@gmail.com（D.K.）; katarzyna.ferdyn@gmail.com（k.f.）; maciej.dabrowski@mnm.bio（M.D.）; alicja.wozna@mnm.bio（A.W。）; paula.dobosz@gmail.com（p.d.）; kasia@mnm.bio（K.Z.）; pawel.zawadzki@mnm.bio（P.Z.）2华沙内政和行政部中央临床医院，波兰华沙02-507； zbigniew.krol@cskmswia.pl（Z.J.K.）; artur.zaczynski@cskmswia.pl（a.z.）; agnieszka.pawlak@cskmswia.pl（A.P.）; robert.gil@cskmswia.pl（R.G.）; waldemar.wierzba@cskmswia.pl（W.W.）3医学化学与实验室医学系，波兹南医学科学大学，60-101 Poznan，波兰，波兰4 4遗传学和动物育种系，Pozna´n Life Sciences of Pozna´n Life Sciences of Life Sciences，60-637 Poznan，Poland 5波兰； tgambin@gmail.com 6医学遗传学系，母亲和儿童研究所，波兰华沙01-211； Mateusz.dawidziuk@imid.mid.pl 7 Biostatistics Group，Wrocław环境与生命科学大学，波兰弗罗茨瓦夫51-631； tomasz.suchocki@gmail.com（T.S.）; jszyda@gmail.com（J.S。））; anna.bodora@gmail.com（A.B.-T。）; welikowski@wp.pl（W.E.）8波兰国家动物生产研究所，32-083 BALICE 9遗传学与生物技术研究所，华沙大学生物学学院，波兰02-106； p.golik@uw.edu.pl 10弗雷德里克·肖邦省专业医院血液学系，波兰35-055rzeszóW，11. m.mroczek888@gmail.com 12 Department of Infectious Diseases, Medical University of Lublin, 20-059 Lublin, Poland 13 Department of Sports Medicine, Medical University of Lublin, 20-059 Lublin, Poland 14 Medical and Science Sp. z o.o., 08-455 Podebłocie, Poland 15 Institute of Human Genetics Polish Academy of Sciences, 60-479 Poznan, Poland 16 Faculty of Physics, Adam Mickiewicz University, 61-614 Poznan, Poland 17 Department of Internal Medicine, J ó zef Stru´s Multidisciplinary Municipal Hospital, 61-285 Poznan,波兰； marcin.zytkiewicz@gmail.com（M。Z. 18波兰科学学院Mossakowski医学研究中心，波兰华沙02-106，191-091华沙大学临床中心血液学，移植和内科，波兰，波兰 *通信 *通信：Pawel.sztromwasser@mnm.mm.bio†这些授权撰稿人。8波兰国家动物生产研究所，32-083 BALICE 9遗传学与生物技术研究所，华沙大学生物学学院，波兰02-106； p.golik@uw.edu.pl 10弗雷德里克·肖邦省专业医院血液学系，波兰35-055rzeszóW，11. m.mroczek888@gmail.com 12 Department of Infectious Diseases, Medical University of Lublin, 20-059 Lublin, Poland 13 Department of Sports Medicine, Medical University of Lublin, 20-059 Lublin, Poland 14 Medical and Science Sp.z o.o., 08-455 Podebłocie, Poland 15 Institute of Human Genetics Polish Academy of Sciences, 60-479 Poznan, Poland 16 Faculty of Physics, Adam Mickiewicz University, 61-614 Poznan, Poland 17 Department of Internal Medicine, J ó zef Stru´s Multidisciplinary Municipal Hospital, 61-285 Poznan,波兰； marcin.zytkiewicz@gmail.com（M。Z.18波兰科学学院Mossakowski医学研究中心，波兰华沙02-106，191-091华沙大学临床中心血液学，移植和内科，波兰，波兰 *通信 *通信：Pawel.sztromwasser@mnm.mm.bio†这些授权撰稿人。
常见 STAT3 常染色体显性等位基因的等位基因特异性破坏不足以恢复患者来源的 T 细胞中的下游信号传导
1 弗莱堡大学医学中心输血医学和基因治疗研究所，Breisacherstr. 115, 79106 弗莱堡，德国 2 弗莱堡大学医学中心慢性免疫缺陷中心，Breisacherstr. 115, 79106 弗莱堡，德国 3 弗莱堡大学医学中心免疫缺陷研究所，Breisacherstr. 115，79106 弗莱堡，德国 4 CIBSS-弗莱堡大学综合生物信号研究中心，79106 弗莱堡，德国 5 弗莱堡大学医学院，79106 弗莱堡，德国 6 RESIST-汉诺威医学院卓越集群 2155，弗莱堡卫星中心，弗莱堡，德国 7 DZIF-德国感染研究中心，弗莱堡卫星中心，弗莱堡，德国 * 通讯地址：claudio.mussolino@uniklinik-freiburg.de；电话：+49-761-270-77738
使用 EasyGuide CRISPR 系统设计适应大肠杆菌在蔗糖上生长的等位基因
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 12 月 22 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.12.20.629655 doi：bioRxiv 预印本
CRISPR/Cas9 介导的甘蔗多等位基因靶向赋予其除草剂耐受性
甘蔗是全球 80% 糖和 26% 生物乙醇的来源。然而，其复杂的多倍体基因组（2 n = 100 – 120）阻碍了作物改良。本文，我们报告了甘蔗中高效且可重复的基因打靶 (GT)，通过模板介导和同源定向修复 (HDR) 实现多个等位基因的精确共编辑，修复由可编程核酸酶 CRISPR/Cas9 诱导的 DNA 双链断裂。对来自五个独立实验的 146 个独立转化植物的评估表明，靶向核苷酸替换导致 11 个品系中的乙酰乳酸合酶 (ALS) 中的靶向氨基酸替换 W574L 和 S653I，此外还有 25 个或 18 个品系中的单个靶向氨基酸替换 W574L 或 S653I。通过对克隆的长聚合酶链反应 (PCR) 扩增子进行桑格测序，证实了最多三个 ALS 拷贝/等位基因共同编辑，从而赋予除草剂耐受性。这项工作将通过有针对性的核苷酸替换将劣等等位基因转化为优等等位基因，从而实现作物改良。