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与癌症相关的成纤维细胞和前列腺癌干细胞
前列腺癌发育和耐药性的主要驱动因素的前列腺癌干细胞（PCSC）的功能异质性和生态位吸引了大量研究的关注。与癌症相关的纤维细胞（CAF），它们是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分（TME），其主要影响PCSC茎。此外，CAFS通过释放信号分子并修改周围环境来促进PCSC的生长和存活。相反，PCSC可以通过产生各种分子来影响CAF的特征和行为。这种串扰机制对于前列腺癌的进展和治疗耐药性的发展至关重要。使用类器官建模TME可以对CAF-PCSC相互作用进行深入研究，从而提供了一种有价值的临床前工具，以准确评估潜在的靶基因并设计针对前列腺癌的新型治疗策略。这篇综述的目的是讨论有关CAF-PCSC相互作用和串扰的多层次和多坐骑调节机制的当前研究，旨在为治疗方法提供解决前列腺癌治疗挑战的治疗方法。
IPSC重新编程的自动有效解决方案
使用标准制造商的建议制备了200μm的单层细胞阵列。用1％Geltrex™涂有6孔板的单个孔和CellRaft阵列（Gibco™Cat。编号A1413301）在37°C下过夜，准备细胞播种。在电穿孔之前，将成纤维细胞培养基分配到每个井/储层中。电穿孔后立即将电穿孔的成纤维细胞重悬于1ML的成纤维细胞培养基中，然后再滴入预先涂层的6孔板和蜂窝阵列中。在第一天，成纤维细胞培养基被补充的N2B27培养基取代，该培养基补充了新鲜的基本成纤维细胞生长因子（BFGF）（Thermo Scientific Cat。编号phg0264）。从D1-D15中，使用补充新鲜BFGF的N2B27培养基每隔一天进行一次完整的培养基变化。在D16上，N2B27培养基被Essential 8™培养基取代（Gibco Cat。编号A1517001），将细胞培养为IPSC。
GA标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂PET/CT
68 GA标记的细胞细胞激活蛋白抑制剂（68 GA-FAPI）PET/CT已显示出令人鼓舞的临床结果，乳腺癌（BC）患者的SUV Max和肿瘤与背景比（TBR）高于18 F-FDG PET/CT。在这里，我们旨在评估68 Ga-fapi PET/CT的适用性，以预测卑诗省新辅助化疗（NAC）的病理反应的早期和晚期。方法：预期包括22例新诊断的BC和NAC指示的患者。所有患者在基线时接受了标准的化疗和68 Ga-Fapi PET/CT，在2个NAC（PET2）和手术前1周后（PET3）进行了1周（PET3）。SUV最大。通过免疫组织化学分析了原发性病变中纤维细胞活化蛋白的表达。结果：七名患者（31.8％）达到了病理完全反应（PCR），15例（68.2％）患有残留肿瘤。13例患者（59.1％）表现出原发性肿瘤的同心戒断，而9例（40.9％）显示逐渐戒断。在PET2和PET3之间，原发性肿瘤的D SUV最大（R 2 5 0.822； P 5 0.001）和转移性淋巴结（R 2 5 0.645; P 5 0.002）显着相关。PCR患者的PET2和PET3时SUV MAX和TBR的绝对值比没有PCR的患者低（P，0.05）。此外，在任何时间点，较大的D SUV最大值与PCR密切相关（P，0.05）。在原发性肿瘤还原模式下观察到SUV Max，TBR和D SUV MAX的相似下降趋势。For predicting pCR, the optimal cutoff values for D SUV max after 2 chemotherapy cycles, D SUV max before sur- gery, TBR after 2 chemotherapy cycles, and TBR before surgery of the primary tumor were 3.4 (area under the curve [AUC], 0.890), 1.1 (AUC, 0.978), 2 63.8% (AUC, 0.879), 2 90.8% (AUC,分别为0.978），7.6（AUC，0.848）和1.4（AUC，0.971）。免疫组织化学表明，68 ga-fapi PET/CT的SUV最大和TBR与纤维细胞激活蛋白表达呈正相关（两者的P，0.001）。contusion：评估NAC期间68 GA-FAPI摄取的早期变化68 Ga-Fapi PET/CT可以预测PCR和原发性肿瘤同心
基因组编辑技术作为针对病毒病原体的细胞防御
病毒传染病是对世界人口福利的重要威胁。除了广泛的急性急性病毒感染（例如登革热）和慢性感染[基因组编辑技术，包括定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR） - 千里相关（CAS）蛋白质（CAS）蛋白质，锌 - 纤维细胞核酸酶（ZFN），转录激活剂类似激活剂效应核酸酶（TALENS）在模型中都在模型中进行了基本的临床治疗方法，用于新的临床疾病和新的临床疾病。基因组编辑工具已用于消除潜在感染并为新感染提供抗性。越来越多的证据表明，基于基因组编辑的抗病毒策略的设计很容易设计，并且可以通过包括新兴冠状病毒在内的各种病毒病原体（包括新兴的病原体）来迅速适应感染。在这里，我们回顾了基因组编辑技术的开发和应用，以防止或消除由HIV，HBV，HPV，HSV和SARS-COV-2引起的感染，并讨论最新进展如何启发基因组对病毒感染疾病的新型治疗的进一步发展。
大脑是通过分泌和副副转移的内分泌器官
这项研究报告说，副甲韧带（PTMS）被脑丘脑茎/祖细胞（HTNSC）分泌，以抑制受体细胞（例如纤维细胞）的衰老。释放后，PTM迅速转移到各种细胞类型的核中，包括神经元GT1-7细胞和不同的外围细胞，并有效地转移到体内各个大脑区域的神经元核中。值得注意的是，脑神经元还会产生和释放PTM，并且由于神经元种群很大，因此对于在脑脊液中维持PTM很重要，该PTM可以进一步转移到血液中。与其他几个大脑区域相比，下丘脑对长距离PTMS转移更强，支持该功能中关键的下丘脑作用。在生理学中，衰老与PTMS的产生和大脑转移的下降有关，并且研究了低丘脑与海马的PTMS敲低，显示出对神经行为生理学的不同贡献。总而言之，大脑是通过PTM的分泌和核转移的内分泌器官，以及下丘脑 - 该功能的大脑编排在生理学中具有保护性，并且针对衰老相关的疾病具有抵消性。
Cockayne综合征患者IPSC衍生的脑类型
已经对CSB的所有这些特征进行了研究，主要采用了各种CS，中国仓鼠卵巢和小鼠模型衍生的原代细胞的患者的皮肤纤维细胞。单型细胞系通常非常适合初始基因功能分析和结构 - 功能关系研究，但无法完全说明多功能蛋白（例如具有多系统表现的CSB）的影响。在1997年，描述了CS的第一个小鼠模型[17]，从而可以研究受影响组织和整个生物体研究的原代细胞。从那时起，已经建立了所有CS相关基因，CSB，CSA，XPB，XPD和XPG的小鼠模型[18-22]。CS小鼠模型（XPG除外）通常发挥轻度的CS表型，其体重，紫外线敏感性，轻度神经退行性变化以及皮肤肿瘤发生的令人惊讶的增加，在CS的人类患者中找不到症结。对于严重CS的建模，CSA-或CSB-有效的小鼠可以与缺少TC-NER机械基因的小鼠交叉，例如XPA或XPC [19,23]。
基于3D环的多功能高通量测定法 -
摘要我们开发了一个96孔板测定法，该测定法可以快速，可再现和12个高通量生成的3D心脏环，周围是可变形的光学透明13水凝胶（PEG）的已知刚度的柱子。人类诱导的多能干细胞衍生的14个心肌细胞，与正常的成年成人皮肤纤维细胞混合，以优化的3：1比例，15个自组织形成环形心脏构建体。免疫染色表明，16个纤维组成的基础层与玻璃接触，稳定上面的肌肉纤维。17个组织开始在D1处的支柱周围收缩，其分数缩短到18 d7，达到高原为25±1％，最多可保持14天。平均应力为19，根据收缩期间中央支柱的压实计算出1.4±0.4 mn/mm2。20心脏构建体概括了对钙和各种药物21（异丙肾上腺素，维拉帕米）的预期肌瘤反应，以及多菲替艾尔的心律失常作用。这种多功能22个高通量测定法允许多个原位机械和结构读出。23
基于3D环的多功能高通量测定法 -
摘要我们开发了一个96孔板测定法，该测定法可以快速，可再现和12个高通量生成的3D心脏环，周围是可变形的光学透明13水凝胶（PEG）的已知刚度的柱子。人类诱导的多能干细胞衍生的14个心肌细胞，与正常的成年成人皮肤纤维细胞混合，以优化的3：1比例，15个自组织形成环形心脏构建体。免疫染色表明，16个纤维组成的基础层与玻璃接触，稳定上面的肌肉纤维。17个组织开始在D1处的支柱周围收缩，其分数缩短到18 d7，达到高原为25±1％，最多可保持14天。平均应力为19，根据收缩期间中央支柱的压实计算出1.4±0.4 mn/mm2。20心脏构建体概括了对钙和各种药物21（异丙肾上腺素，维拉帕米）的预期肌瘤反应，以及多菲替艾尔的心律失常作用。这种多功能22个高通量测定法允许多个原位机械和结构读出。23
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
科学期刊
癌细胞以两步的方式将成纤维细胞用于癌症相关的成纤维细胞（CAF）。首先，癌细胞分泌外泌体将静态成纤维细胞编程为活化的CAF。第二，癌细胞通过激活信号转导途径维持CAF表型。我们合理地认为，抑制这一两步过程可以将CAF标准化为静止的成纤维细胞并增强免疫疗法的功效。我们表明，针对癌细胞的纳米型纳米脂质体抑制外泌体生物发生的顺序步骤，并从肺癌细胞中释放，阻止了肺成纤维细胞分化为CAFS。并行，我们证明了CAF为靶向的纳米溶剂，它们阻止成纤维细胞生长因子受体（FGFR）中的两个不同节点 - WNT/β-蛋白-CATENIN信号传导路径 - 可以将CAF逆转为quiescent的成纤维细胞。两种纳米型体的共同给药可显着改善细胞毒性T细胞的浸润，并增强αPD-L1在免疫能力肺癌的抗肿瘤疗效。同时阻止了肿瘤外泌体介导的成纤维细胞的激活和FGFR-WNT/β-catenin信号传导构成了增强免疫疗法的有希望的方法。