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通过向玉米幼苗顶端分生组织注射寡核苷酸进行定向细胞诱变的植物体内测试系统
摘要 从寡核苷酸定向诱变 (ODM) 到 CRISPR 系统，基因组编辑工具都使用合成寡核苷酸进行核苷酸的靶向交换。目前，大多数基因组编辑方案依赖于具有体细胞克隆变异和植物再生限制的体外细胞或组织培养系统。因此，我们在此报告了一种用于优化 ODM 的替代植物细胞测试系统，该系统基于将寡核苷酸溶液注射到单倍体玉米幼苗的顶端分生组织区域。使用 5′-荧光素标记的寡核苷酸，我们检测到合成 DNA 分子在茎尖分生组织细胞和叶原基维管束中的积累。为了沉默或敲低体细胞中的八氢番茄红素去饱和酶基因，将带有 TAG 终止密码子的 41 碱基长的单链寡核苷酸注射到玉米幼苗中。我们检测到长出的 M1 幼苗长出了带有白色条纹或浅绿色的叶子。白色条纹的共聚焦显微镜显示，除了叶绿素荧光缺乏的组织区域外，白色条纹中还存在含叶绿素的细胞。对白色条纹的 DNA 样本进行 Ion Torrent 测序表明，八氢番茄红素去饱和酶基因中的 TAG 终止密码子的读取频率为 0.13–1.50%。在将寡核苷酸分子注射到玉米幼苗的茎尖分生组织区域后，出现褪绿异常支持了寡核苷酸分子的诱变性质。所述方案为在幼苗早期阶段表征具有不同化学性质的诱变寡核苷酸的功能以及在植物水平上测试各种处理组合的效率提供了基础。
骨骼和牙科组织矿化：内质网/高尔基体复合物以及内溶液体和自噬转运系统的潜在作用
本文对内质网/高尔基体复合物和细胞内囊泡的潜在作用进行了回顾，导致或与脊椎动物组织矿化有关或相关。观察到钙离子积聚在内质网和高尔基体的小管和空隙中的观察结果表明，这些细胞器可能的重要性。在源自内体，溶酶体和自噬体的囊泡中存在相似水平的钙离子（接近毫米）。这些细胞器中磷酸离子的细胞水平也很高（毫米）。虽然尚未确定这些离子的矿物形成的来源，但有明显的理由考虑到它们可以从ATP用于合成代谢目的的情况下从线粒体中解放出来，也许与基质合成有关。发表的研究表明，钙和磷酸离子或其簇包含在上面指出的细胞内细胞器中，导致细胞外矿物质的形成。线粒体中隔离的矿物质已被记录为无定形钙钙。含离子簇或含矿物质的囊泡在质膜爆炸中退出细胞，分泌溶酶体或可能的腔内囊泡。这种细胞调节的过程为离子或矿物颗粒快速运输到骨骼和牙科组织的矿化前部提供了一种手段。在细胞外基质中，离子或矿物质可能会形成较大的聚集体和潜在的矿物核，并且它们可能与胶原蛋白和其他蛋白质结合。硬组织细胞如何执行管家和其他生物合成功能，同时运输细胞外基质所需的大量离子，这远非清晰。解决此评论中提出的这一问题和相关问题提出了进一步研究促进骨骼和牙科组织矿化的细胞内过程的指南。
辐射治疗脑转移治疗后的辐射坏死：一种计算方法
转移是癌细胞脱离原发性肿瘤，穿过血液或淋巴系统并在远处组织中形成新肿瘤的过程。转移性传播的首选部位之一是大脑，影响了所有癌症患者的20％以上。由于原发性肿瘤的治疗方法的改善，该数字正在稳步增加。立体定向放射外科手术（SRS）是少量或适度的脑转移（BMS）患者的主要治疗选择之一。SRS经常发生的不良事件是辐射坏死（RN），这是正常组织细胞死亡引起的炎症状况。一个主要的诊断问题是，由于标准磁共振图像（MRIS）的相似性，RN很难与BM复发区分开。但是，这种区别是选择最佳治疗方法的关键，因为RNS经常在没有进一步干预的情况下解决，而复发BMS可能需要开放脑部手术。最近的研究表明，RN的增长动力比复发性BMS更快，这提供了一种区分这两个实体的方法，但是对于这些观察结果，没有提供机械性解释。在这项研究中，根据增加复杂性的数学模型开发了计算框架，为BMS复发与RN事件的差异生长动力学提供了机械解释，并解释了观察到的临床现象学。模拟的肿瘤复发的生长指数大大小于由于SRS与BMS相邻的正常脑组织造成的损伤所致的炎症的组，因此导致RN。ROC曲线具有合成数据具有最佳阈值，可最大程度地提高生长指数β∗ = 1的灵敏度和特异性值。05，非常接近患者数据集中观察到的。
糖皮质激素介导的脊椎动物应激反应的发育编程
糖皮质激素是由肾上腺皮质或肾间组织细胞产生的脊椎动物类固醇激素，在不断变化且偶尔有压力的环境条件下动态地发挥作用以维持体内平衡。它们通过结合并激活核受体转录因子，即糖皮质激素和盐皮质激素受体（分别为 MR 和 GR）来实现这一目的。由于 GR 对内源性糖皮质激素（皮质醇或皮质酮）的亲和力较低，因此主要负责传递昼夜节律和超昼夜糖皮质激素振荡传递的动态信号以及对急性应激产生的瞬态脉冲。这些动态是应激反应的重要决定因素，在系统层面上，它们是由下丘脑-垂体-肾上腺/肾间轴的前馈和反馈信号产生的。在接收细胞内，GR 信号动力学由 GR 靶基因和负反馈调节因子 fkpb5 控制。慢性压力可能通过不完善的生理适应改变信号传导动力学，从而改变系统和/或细胞的设定点，导致皮质醇水平长期升高和异质负荷增加，从而损害健康并促进疾病的发展。当这种情况发生在早期发育过程中时，它可以“编程”压力系统的反应性，并对异质负荷和疾病易感性产生持续影响。一个重要的问题是参与这种编程的糖皮质激素反应基因调控网络。最近的研究表明，klf9 是一种普遍表达的 GR 靶基因，它编码一种对代谢可塑性和神经元分化很重要的 Krüppel 样转录因子，是影响细胞糖皮质激素反应的 GR 信号的前馈调节器，这表明它可能是该调控网络中的一个关键节点。
aucatzyl-pi-08-nov2024.pdf
无 ( 4 )。------------------------警告和注意事项------------------------------- • 长期血细胞减少症：患者在输注 AUCATZYL 后可能会出现 3 级或更高级别的血细胞减少症，持续数周。监测全血细胞计数 ( 5.3 )。• 感染：监测患者是否出现感染的体征和症状；进行适当治疗 ( 5.4 )。• 低丙种球蛋白血症：监测并考虑免疫球蛋白替代疗法 ( 5.5 )。• 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征：按照机构标准进行治疗 ( 5.6 )。• 超敏反应：监测输注期间的超敏反应 ( 5.7 )。• 继发性恶性肿瘤：在使用 BCMA 和 CD19 定向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤后，发生了 T 细胞恶性肿瘤。如果在接受 AUCATZYL 治疗后出现继发性恶性肿瘤，请联系 Autolus Inc，电话 1-855-288-5227（ 5.8 ）。•对驾驶和使用机器能力的影响：建议患者在接受 AUCATZYL (5.2) 后至少 8 周内不要驾驶和从事危险职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机械。------------------------------------------不良反应-----------------------------------------最常见的（非实验室）不良反应（发生率≥20%）是：CRS、感染 - 病原体不明、肌肉骨骼疼痛、病毒感染、发烧、恶心、细菌感染性疾病、腹泻、发热性中性粒细胞减少症、ICANS、低血压、疼痛、疲劳、头痛、脑病和出血（ 6.1 ）。如需报告疑似不良反应，请联系 Autolus Inc（免费电话 1-855-288-5227）或 FDA（电话 1-800-FDA-1088）或访问 www.fda.gov/medwatch ( 17 )。请参阅 17 了解患者咨询信息和用药指南。
卡塔尔原发性和家族性 HLH 的遗传背景
背景：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (FHLH) 是一种遗传性、危及生命的疾病。该病已确定有五种类型，此外还有以 HLH 为典型表现的先天性免疫缺陷综合征。中东地区关于此病的文献非常稀少，只有少数零散报道。方法：我们报告了过去 10 年卡塔尔 28 名被诊断患有原发性和家族性 HLH 的患者的详细人口统计学、临床和基因组数据。对卡塔尔基因组计划 (QGP) 队列中的 14,669 名卡塔尔个体中的 12 种原发性和家族性 HLH 致病基因的有害变异的等位基因频率进行了评估。结果：15 名患者获得了基因诊断，发现穿孔素 1 ( PRF1 )、UNC13D 、LYST 和 RAB27A 基因中有四种新的突变。我们在这 12 个基因中发现了 22,945 个在卡塔尔 GP 中显著富集的低/高/中等/修饰影响变异。我们患者队列中发现的 PRF1 中的 rs1271079313 变异和 RAB27A 中的 rs753966933 变异在卡塔尔 GP 中显著更为普遍，与基因组聚合数据库 (gnomAD) 数据库相比，卡塔尔人群的携带者频率较高。结论：我们在海湾地区建立了第一个原发性和家族性 HLH 登记处，并发现了在卡塔尔人群中频率较高的新型可能致病变异，可用于筛查目的。提高对原发性和家族性 HLH 的认识并在卡塔尔高度近亲繁殖人群中实施筛查活动，可以带来更全面的婚前和产前评估以及更快的诊断。
精神分裂症患者缰核的转录组分析
许多神经精神疾病（包括精神分裂症 (SCZD)）的病理生理学与缰核 (Hb) 功能有关。虽然针对 Hb 的药物疗法和深部脑刺激正在成为有前途的治疗方法，但人们对人类 Hb 的细胞类型特异性转录组组织或它在 SCZD 中如何改变知之甚少。在这里，我们定义了人类 Hb 的分子神经解剖学，并确定了 SCZD 患者与神经典型对照相比的转录组变化。利用富含 Hb 的死后人脑组织，我们进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq；n=7 名神经典型供体)，并在 16,437 个细胞核中确定了 17 种分子定义的 Hb 细胞类型，包括 3 个内侧 Hb 群和 7 个外侧 Hb 群，其中几个在啮齿动物和人类之间是保守的。单分子荧光原位杂交 (smFISH；n=3 位神经典型供体) 验证了 snRNA-seq Hb 细胞类型并绘制了它们的空间位置。对 35 名 SCZD 患者和 33 名神经典型对照者的富含 Hb 的组织进行批量 RNA 测序和细胞类型反卷积，得到 45 个 SCZD 相关差异表达基因 (DEG，FDR < 0.05)，其中 32 个 (71%) 是 Hb 富含组织所特有的。eQTL 分析确定了 717 个独立的 SNP 基因对 (FDR < 0.05)，其中 SNP 是 SCZD 风险变异 (16 对) 或基因是 SCZD DEG (7 对)。eQTL 和 SCZD 风险共定位分析确定了 16 个共定位基因。这些结果确定了人类 Hb 中具有不同分子特征的拓扑组织细胞类型，并展示了与 SCZD 相关的独特基因变化，从而为 Hb 在神经精神疾病中的作用提供了新的分子见解。
抗药性基因表达和化学疗法敏感性检测的乳腺癌分子亚型不同的中国女性
摘要目的：该研究的目的是通过检测耐药性基因的表达，并使用对乳腺癌的不同分子亚型进行药物敏感性测试来确定中国女性乳腺肿瘤各种分子亚型的特定化学敏感药物。方法：在组织微阵列中用免疫组织化学检测到耐药性基因的表达，包括TOPO II，GST-π，P-GP，LRP和CD133。药物敏感性测试包括针对紫杉醇，硬纤维蛋白，卡铂，乙烯甲胺和氟尿嘧啶的测试，并在原发性癌症组织细胞和细胞系上进行，包括T47D，BT-474和MDA-MB-231细胞和MDA-MB-231细胞和人类乳腺癌的Nude小鼠中。结果：不同的抗药性基因topo II，GST-π，p-gp和LRP在乳腺癌的不同分子亚型中差异表达（p <0.05）。在基底样乳腺癌中，CD133的阳性表达最高（P <0.05）。Kaplan-Meier生存分析表明，TOPO II和CD133的阳性表达式与较短的无病生存率（DFS）（p <0.05）和总生存率（P <0.05）相关（P <0.05），LRP的阳性表达仅与较短的DF相关（P <0.05）。BT-474显示对紫杉醇和硬纤维蛋白的化学敏感性，而MDA-MB-231对紫杉醇，甲脂蛋白，硬纤维蛋白和氟尿嘧啶表现出化学敏感性（T/C≤50％）。与腔内乳腺癌初级细胞相比，基底样和HER2+乳腺癌的原代细胞对紫杉醇和半柔软蛋白的化学敏感性具有显着差异（P <0.05）。结论：抗药性基因的差异表达和乳腺癌分子亚型中药物的差异化学敏性表明应为每种类型的乳腺癌提供个体治疗。关键词乳腺癌；分子亚型； CD133;耐药基因；化学敏感性
人脑神经元-胶质细胞-突触组成在形成静息状态中的作用
Sayan Kahali a、Marcus E. Raichle a、b 和 Dmitriy A. Yablonskiy a* a 美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院放射学系 b 美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系 *通讯作者：Dmitriy A. Yablonskiy，博士 华盛顿大学医学院 Mallinckrodt 放射学研究所 4525 Scott Ave，3216 室 圣路易斯，密苏里州 63110 电话：314-362-1815 传真：314-362-0526 电子邮件：YablonskiyD@wustl.edu 关键词：功能连接、功能网络层次、脑细胞回路、定量梯度回忆回波 MRI、神经元、神经胶质细胞、突触、人类连接组计划 摘要 虽然在研究健康人脑和广泛人群的静息态功能网络方面已经取得了重大进展尽管许多临床情况都存在这种情况，但许多有关它们与大脑细胞成分关系的问题仍未得到解决。在此，我们使用定量梯度回忆回波 (qGRE) MRI 来映射人脑细胞组成，并使用 BOLD（血氧水平依赖性）MRI 来探索大脑细胞成分与静息状态功能网络的关系。结果表明，网络定义的单个功能单元中细胞回路之间连接的 BOLD 信号定义的同步性主要与区域神经元密度有关，而功能单元间的连接强度也受到脑组织细胞成分的神经胶质细胞和突触成分的影响。这些机制导致静息状态功能网络特性分布相当广泛。具有最高神经元密度（但神经胶质细胞和突触密度最低）的视觉网络表现出最强的 BOLD 信号相干性，以及最强的网络内连接。默认模式网络 (DMN) 位于频谱的相反部分附近，其 BOLD 信号的相干性相对较低，但细胞内容非常平衡，使 DMN 在大脑的整体组织和功能网络层次结构中发挥重要作用。
免疫检查点抑制剂的危险副作用
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 与多种免疫相关不良事件有关。随着 ICI 的肿瘤适应症不断扩大，其罕见副作用在临床实践中变得越来越明显，并影响治疗决策。在这里，我们报告了一例罕见的早发性轻度细胞因子释放综合征 (CRS) 病例，该患者因转移性肾细胞癌接受 ICI 治疗，导致治疗中断。我们进一步对 CRS 和 ICI 治疗相关的危及生命的副作用（例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)）的文献进行了系统回顾。我们从建库到 2021 年 10 月搜索了 Medline、Embase 和 Web of Science 核心合集，以查找有关接受 ICI 治疗的实体癌患者的 CRS、细胞因子风暴、巨噬细胞活化综合征、HLH 和相关炎症性疾病的报告。我们发现了 n=1866 篇文章，由两位审查员独立评估其是否符合资格。其中，49 篇报道了 189 人的文章符合审查条件。我们发现，从最后一次输液到 CRS/HLH 发生的中位时间约为 9 天，而症状的出现时间从输液后立即出现到治疗后一个月不等。大多数患者接受皮质类固醇或抗白细胞介素 6 (IL-6) 抗体托珠单抗治疗，虽然大多数患者康复，但也有少数患者死亡。据报道，同时进行 IL-6 和 ICI 治疗既有利于抗肿瘤作用，又有利于限制副作用。来自国际药物警戒数据库的数据强调，ICI 相关的 CRS 和 HLH 是罕见事件，但我们发现报告的频率存在显著差异，这可能表明存在严重的漏报。首次对 ICI 治疗导致的 CRS/HLH 进行系统性审查的结果强调，ICI 的危及生命的全身炎症并发症很少见，可能与约 10% 患者的死亡结果有关。有限的数据支持将 IL-6 抑制剂与 ICI 联合使用以增强抗肿瘤作用并减少过度炎症。