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![arxiv：2501.13891v1 [physics.bio-ph] 2025年1月23日](/simg/g:\will\search\icon\source\6\66baa10c0c78562152f03c090cad6f4e96de25d0.webp)
arxiv：2501.13891v1 [physics.bio-ph] 2025年1月23日
无论是单链的RNA还是合成聚合物，多支着聚会的封装都是由病毒外套蛋白的正带，结构无序的RNA结合结构域之间的有吸引力的静电相互作用驱动的。从理论上讲，这种相互作用通常是通过将结合结构域的电荷分布进行的，要么是通过将电荷投射到蛋白质壳的内表面，要么通过将它们传播到代表结合结构域所在的衣壳中的区域。在实践中，正电荷并不均匀地分布在结合域中，它们本身位于壳表面上的离散的特定位置。在这里，我们使用分子动力学模拟来研究局部相互作用对封装聚合物最可能或最佳长度的影响，这表明沿结合域的电荷的特定位置与实验观察结果一致。将模拟与从文献中获得的简单均值理论的预测进行比较，我们发现，尽管一般趋势被合理地捕获，但两种方法之间会产生定量差异。
两个半胱氨酸分子的高亲和力结合......
荧光滴定表明，人类低分子量激肽原 (LK) 能以高亲和力结合两分子的蛋白酶 L 和 S 以及木瓜蛋白酶。相比之下，第二分子的蛋白酶 H 的结合要弱得多。通过滴定法（监测酶活性损失和沉降速度实验）证实了 2:1 的结合化学计量。蛋白酶 L 和 S 与木瓜蛋白酶的结合动力学表明，两个蛋白酶结合位点的结合速率常数 k,,,,, = 10.7-24.5 x 106 M" sI 和 k,,,,, = 0.83-1.4 x 106 M" s-'。将这些动力学常数与完整 LK 及其分离结构域的先前数据进行比较，表明结合较快的位点也是结合较紧的位点，位于结构域 3 上，而结合较慢、亲和力较低的位点位于结构域 2 上。这些结果还表明，两个结合位点之间或来自激肽原轻链的蛋白酶结合没有明显的空间障碍。
分子动力学揭示 DNA 诱导的动态开关触发 CRISPR-Cas12a 的激活
摘要：CRISPR-Cas12a 是一种基因组编辑系统，最近也被用于核酸检测，有望通过 DETECTR 技术诊断 SARS-CoV-2 冠状病毒。在这里，多微秒分子动力学的集合表征了允许 CRISPR-Cas12a 中进行核酸处理的关键动态决定因素。我们表明，DNA 结合会诱导 Cas12a 构象动力学的转换，从而激活外周 REC2 和 Nuc 结构域以使核酸能够裂解。模拟表明，Nuc 结构域的大振幅运动可能有利于系统向 DNA 裂解的构象激活。在这个过程中，REC 叶起着关键作用。因此，REC 和 Nuc 的联合动力学显示出引发 DNA 靶链向催化位点构象转变的趋势。最值得注意的是，REC2 区域和 Nuc 结构域的高度耦合动力学表明 REC2 可以充当 Nuc 功能的调节器，类似于之前在 CRISPR 相关核酸酶 Cas9 中的 HNH 结构域中观察到的情况。这些相互的结构域动力学可能对于 DNA 的非特异性结合至关重要，从而对于 DETECTR 技术的潜在机制功能至关重要。考虑到 REC 是系统特异性的关键决定因素，我们的发现为未来旨在表征其在 CRISPR-Cas12a 中的功能的生物物理研究提供了合理基础。总体而言，我们的成果推进了我们对 CRISPR-Cas12a 机制的理解，并为改进基因组编辑和病毒检测的新工程努力提供了依据。■ 简介
最初发表于：Saha, Aakash;阿兰特斯（Paul R）；许罗海恩 V； Narkhede，Yogesh B；吉内克，马丁；巴勒莫，朱莉娅（2020 年）。分子动力学
摘要：CRISPR-Cas12a 是一种基因组编辑系统，最近也被用于核酸检测，有望通过 DETECTR 技术诊断 SARS-CoV-2 冠状病毒。在这里，多微秒分子动力学的集合表征了允许 CRISPR-Cas12a 中进行核酸处理的关键动态决定因素。我们表明，DNA 结合会诱导 Cas12a 构象动力学的转换，从而激活外周 REC2 和 Nuc 结构域以使核酸能够裂解。模拟表明，Nuc 结构域的大振幅运动可能有利于系统向 DNA 裂解的构象激活。在这个过程中，REC 叶起着关键作用。因此，REC 和 Nuc 的联合动力学显示出引发 DNA 靶链向催化位点构象转变的趋势。最值得注意的是，REC2 区域和 Nuc 结构域的高度耦合动力学表明 REC2 可以充当 Nuc 功能的调节器，类似于之前在 CRISPR 相关核酸酶 Cas9 中的 HNH 结构域中观察到的情况。这些相互的结构域动力学可能对于 DNA 的非特异性结合至关重要，从而对于 DETECTR 技术的潜在机制功能至关重要。考虑到 REC 是系统特异性的关键决定因素，我们的发现为未来旨在表征其在 CRISPR-Cas12a 中的功能的生物物理研究提供了合理基础。总体而言，我们的成果推进了我们对 CRISPR-Cas12a 机制的理解，并为改进基因组编辑和病毒检测的新工程努力提供了依据。■ 简介
蛋白质Isgylation：翻译后修饰，对恶性肿瘤的影响
干扰素（IFN）刺激的基因15（ISG15）是由两个泛素样（UBL）结构域组成的15 kDa蛋白。一个铰链序列将N末端UBL结构域连接到C末端UBL结构域，该结构域具有含有赖氨酸，精氨酸和甘氨酸残基（LRLRRGG）的基序[1-4]。通过此序列，ISG15通过E1-激活酶（UBE1L）的顺序作用，E2偶联酶[泛素蛋白 - 偶联酶E2 L6（UBCH8）和E3 liig and rldl rldl rldl rldl and hh3 lig hh 3 ligh酶（ube1l）和rldl rld hhst iSG15与赖氨酸（LYS）残基上的靶蛋白共价相关。泛素蛋白连接酶5（HERC5），Ariadne RBR E3泛素蛋白连接酶1（Hhari）和包含25个（TRIM25）的三方基序[5-8]。此过程称为IsgyLation，以三个步骤发生，类似于蛋白质泛素化过程：（a）UBE1L介导了三磷酸腺苷（ATP）依赖性硫酯与ISG15的形成； （b）ISG15通过式式反应从UBE1L转移到UBCH8，形成ISG15和UBCH8之间的硫酯键； （c）从ISG15-E2酶复合物中，E3连接酶促进了ISG15向靶蛋白的LYS残基的转移和共价附着。因此，e3 ligases herc5，hhari和trim25介导底物的特异性[5-8]。蛋白质Isgylation受调节
相关激酶TBK1：评估NCOA7
图5。TBK1和IKKβ结构域组织的结构比较。 a）TBK1 KU D135N结构，显示了激酶结构域（KD）和泛素样域（ULD），具有插图的TBK1和IKKβKD。 （b）位于IKKβ杂质内的TBK1 KU D135N结构显示与IKKβ的支架二聚域（SDD）的兼容性。 与SDD相互作用的残基以紫色突出显示。 注意。 改编自“转载体磷酸化的储罐结合激酶1的分子基础”。 https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。 Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，TBK1和IKKβ结构域组织的结构比较。a）TBK1 KU D135N结构，显示了激酶结构域（KD）和泛素样域（ULD），具有插图的TBK1和IKKβKD。（b）位于IKKβ杂质内的TBK1 KU D135N结构显示与IKKβ的支架二聚域（SDD）的兼容性。与SDD相互作用的残基以紫色突出显示。注意。改编自“转载体磷酸化的储罐结合激酶1的分子基础”。https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。 Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，https://doi.org/10.1073/pnas.1121552109。Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，Ser172的磷酸化触发TBK1激活所需的构象变化，
RB1序列变体中的视网膜母细胞瘤。分析数据库中的RB1变体，以与PRB蛋白质结构域和临床表现相关性
视网膜母细胞瘤（RB）是由于RB1肿瘤抑制基因的双重失活而发生的最常见的小儿眼肿瘤。rb可能是单侧的或双侧的，在50％的病例中是遗传性的。RB1基因的灭活可能是由于总重排（20％）或小长度变化（80％）而发生的：单核苷酸取代（SNV）和插入/缺失（Indels）。我们分析了在数据库中注释的生发起源的SNV和Indels，http://rb1-lovd.d-lohmann.de，以找到不同变体的频率，它们与蛋白质PRB功能领域的相关性和临床表现。分析的突变变体的数量为2103，其中34％是胡说八道，34％的indels，22％的剪接场所和10％的错位。所有这些变体主要产生双侧RB（88％），它们与PRB结构域相关的频率和分布在双侧（BI）和单侧遗传（UG）RB之间有所不同。无意义的变体在BI与UG中更频繁地发生，而在UG与BI中，错义变体更为频繁。indels和剪接位点变体没有显着差异。突变变体的最常见的PRB位置是在袖珍域（E2F转录因子的结合位点），胡说八道的58％，64％的失误，50％的剪接位点和45％的Indels。最突变的共有序列的切片位点是供体的第一个核苷酸，这是剪接过程的驱动力。关键词双侧 /单侧视网膜母细胞瘤，RB1变体，PRB结构域，简介视网膜细胞瘤（RB）是最常见的眼科小儿肿瘤。2024）。结论：RB中变体的最高百分比对应于胡说八道和indels，主要影响口袋结构域，这是PRB调节过程的主要功能部位，这些结果表明视网膜母细胞瘤中最具致病性变体的占主导地位。它是通过双重抑制RB1基因在一个或多个视网膜前体细胞中抑制RB1基因而发生的，从而诱导了不受控制的细胞分裂。rb是发育肿瘤的原型，因为它发生在产前年龄到5岁。它可以显示为单侧（60％）或双侧（40％），很少像三边形（在眼睛中，大多在松果腺中）。rb的发生率大约为每年在世界上活着的约20,000名儿童（Dimaras 2012），据报道，美国和欧洲的发病率分别为每百万分之12和4.0（Fernandes等人（Fernandes等）2018; Gianni Virgili等。视网膜母细胞瘤肿瘤在50％的病例中是遗传性的，包括所有双侧病例和15-25％的单侧病例，其中大多数是非遗传性的。在遗传性RB中，第一个RB1突变是种系，第二个是躯体的，在非遗传性RB中，这两个突变都是躯体。遗传RB的百分之十是继承，而30％的“从头”出现，平均年龄为
突变的糖胺聚糖结合结构域作为一种新型探针，可在肿瘤细胞上有选择地靶向肝素样表位
癌细胞的高异质性和突变率通常会导致靶向治疗的失败，因此，迫切需要需要进行多白素治疗的新靶标。异常表达的糖胺聚糖（GAG）已被证明与静脉内糖浆杂质及其含量有关。在这项研究中，我们发现RVAR2还可以与肝素（HEP）和chon- droitin硫酸盐结合。因此，我们使用RVAR2作为模型来建立基于GAG结合蛋白和噬菌体显示的随机诱变的方法，以识别和优化探测探测探针tar-geting tar-tar-trumor Gags gags gags。我们识别了一种新的探针VAR2HP，该探针通过与由Adecasacacharide structurethatcontains组成的独特表位进行选择性识别的HEP，至少是hexa2s（1-4）Glcns6s disaccharides。此外，我们发现这些HEP样表位在各种癌细胞中过表达。最重要的是，我们的体内实验表明，VAR2HP具有良好的生物相容性，并且优先定位于肿瘤，这表明VAR2HP在肿瘤诊断和靶向治疗中具有巨大的应用潜力。总而言之，这项研究提供了一种发现新型肿瘤相关的GAG表位及其特定探针的策略。
STX-478，一种突变选择性变构 PI3Kα 抑制剂...
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 轴在癌症发展中起着关键作用 (1, 2)，约 14% 的癌症 (3, 4) 中发生 PI3K α 致癌基因变异。这些突变遍布整个 PIK3CA 基因，但在螺旋 (E542K、E545K) 和激酶 (H1047R/L) 结构域的热点氨基酸位点高度富集 (3, 5)，尽管 PI3K α 热点突变的频率因癌症而异 (6)。PI3K α 突变在乳腺癌中最为常见，发生在约 36% 的患者中，其中约 28% 为螺旋结构域突变，40% 为激酶结构域突变 (7)。突变型 PI3K α 也是其他难治性癌症的常见致癌驱动因素，包括胃癌 (15%)、结肠癌 (25%)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；13%) 和子宫癌 (45%；参考文献 3、8、9)。 PI3K α 异构体选择性抑制的临床益处已在 PI3K α 突变型癌症中得到证实。 Alpelisib 是一种正构抑制剂，对野生型 (WT) 和突变型 PI3K α 均具有同等抑制作用。
出版物
2019 1。Cunningham-Bryant，D.，Sun，J.，Fernandez，B。和Zalatan，J.G。CRISPR-CAS介导的酵母转录动力学的化学控制。Chembiochem。6月14日； 20（12）：1519–1523。应用：使用GRNA与MS2结构域的诱导CRISPRA募集包含融合到诱导型激活剂和DCAS9的MS2外套蛋白的复合物。2。Taghbalout，A。等。通过Casilio-Me介导的RNA引导的甲基胞苷氧化和DNA修复途径的RNA引导的偶联增强了基于CRISPR的DNA去甲基化。自然通讯。10（4296）。doi.org/10.1038/S41467-019-12339-7应用：使用具有MS2结构域的GRNA，DCAS9，DCAS9和MS2涂层蛋白融合到DNA脱甲基化结构域。3。Tran，N.T。等。通过Cas9与同源重组因子的关联增强精确基因编辑。遗传学的前沿。10（365）。doi：10.3389/fgene.2019.00365应用：使用具有MS2域的GRNA以及Cas9和MS2涂层蛋白融合到同源性修复（HDR）的增强子。