肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。超过 50% 的新病例是在晚期或转移期被诊断出来的,因此导致这些患者的生存率很低。近三分之一的肺腺癌发生 KRAS(Kirsten 大鼠肉瘤病毒)基因突变,几十年来一直被认为是“无药可治”的靶点。然而,近年来,越来越多的小分子(如 GTPase 抑制剂)已在携带 KRAS 突变的肺癌患者的临床试验中进行研究,并取得了有希望的结果和更好的疗效。目前,只有两种获批的靶向疗法(adagrasib 和 sotorasib)用于二线治疗晚期或转移性 KRAS 突变 NSCLC。在这篇叙述性综述中,我们将重点介绍 KRAS、其分子基础、其共突变的作用、其抑制的临床证据、推定的耐药突变以及克服对 KRAS 抑制的耐药性的未来策略。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因,传统化疗对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效有限。近年来,由于包括靶向治疗在内的新治疗方式的发展,NSCLC 患者的预后已显著改善。靶向治疗利用针对特定突变基因(例如 EGFR 和 ALK)的单克隆抗体 (mAb)、抗体-药物偶联物 (ADC) 或小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。这些药物的开发加深了我们对 NSCLC 的了解并改善了患者的治疗效果。本综述旨在总结 NSCLC 靶向治疗的机制和现状,讨论克服获得性耐药的策略,并应对该领域当前面临的挑战。
3.1 患者和临床专家解释说,晚期非小细胞肺癌(NSCLC;包括呼吸困难、咳嗽和体重减轻)的症状很难治疗。NHS 对 RET 融合阳性晚期 NSCLC 的典型治疗方法是化疗(如铂类双药化疗)和免疫疗法(如派姆单抗)。临床专家和来自 NHS England 的癌症药物基金临床负责人解释说,对于之前接受过治疗的 RET 融合阳性 NSCLC,多西他赛是主要治疗方法。但他们也解释说,一些患者也可能接受尼达尼布与多西他赛的联合治疗,而这些是该适应症的唯一标准治疗方法。他们解释说,与单用多西他赛相比,多西他赛与尼达尼布的使用正在减少,因为其益处有限且副作用增加。这使得 RET 融合阳性晚期 NSCLC 患者几乎没有选择。 Selpercatinib 是首个针对 RET 融合阳性晚期 NSCLC 的治疗药物,已在某些此类肿瘤患者中显示出较高的反应率。委员会得出结论,RET 融合阳性 NSCLC 患者会欢迎该药物的推出
3.1 手术切除肿瘤是许多早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的首选治疗方法,因为这种方法有可能治愈疾病。但是,尽管完全切除可以治愈疾病,但在手术后约 5 年内,45% 的 1b 期患者、62% 的 2 期患者和 76% 的 3 期患者会复发。在英国,约 13% 的 1b 期 NSCLC 患者和高达约 50% 的 3a 期 NSCLC 患者在切除术后接受了辅助化疗。由于与 5 年内不进行化疗相比,辅助化疗对总体生存率和无病生存率的益处相对较小,因此许多人拒绝接受辅助治疗。患者专家解释说,完全切除的 1b 至 3a 期表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性 NSCLC 患者将欢迎新的有效辅助治疗方法来降低复发风险。他们强调,EGFR 突变阳性 NSCLC 患者往往比其他类型的 NSCLC 患者更年轻,因此拥有一种可以延迟或预防复发或中枢神经系统 (CNS) 转移的治疗方案非常重要。没有疾病可以使患者有更多的时间工作或陪伴家人。患者专家表示,奥希替尼的耐受性也优于其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。委员会得出结论,患者及其家属会欢迎新的、有效的治疗方法来降低复发风险。
结果:分析包括214名患者:132(61.7%)在学术癌症中心接受治疗,在两家社区医院中进行了82例(38.3%); 104在2020年5月之前进行了处理。总体研究人群的中位PFS为4.8个月(95%的置信间隔[95%CI]:4.4-5.4),中位OS为7.1个月(95%CI:6.3-7.7)。估计的PFS和OS在2020年5月以后患者的PFS(HR)的PFS(HR)为0.61(95%CI:0.46-0.81,P <0.001)和0.70(分别为95%CI:0.52-0.93,P = 0.015)。6个月的PFS率从27%增加到40%(P = 0.04),而12个月的PFS从1%提高到11%(P = 0.003)。12个月和18个月的OS率从15%增加到28%(p = 0.03)和2.1%至12%(p = 0.009)。2020年5月后,每名患者的住院天数显着降低,严重AE的发生率相似。在接受化学免疫疗法治疗的患者中,与免疫相关的AE的发作
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患有癌症或造血细胞移植(HCT)的儿童经常需要ICU护理。我们使用医疗保健成本和利用项目的州州住院数据库进行了回顾性队列研究。我们包括<18岁的儿童接受肿瘤学或HCT诊断,并使用ICD-9-CM和ICD-10-CM代码来识别诊断,合并症和器官失败。我们使用了广义的线性泊松回归和Cuzick的趋势测试来评估2001 - 2019年的变化。在2,157,991个儿科住院入院中,肿瘤患者中有3.9%(n = 82,988),HCT患者为0.3%(n = 7,381)。ICU入院患病率从2001年的13.6%上升到2019年的14.4%,肿瘤学入院率从23.9%下降到19.5%,HCT入院。在2001年至2019年之间,ICU患者慢性非肿瘤合并症的患病率从44.3%增加到69.1%(RR 1.60 [95%CI 1.46-1.66]),从41.4%至41.4%至81.5%(RR 1.94 [RR 1.94 [RR 1.94 [95%CI 1.61-1.61-34)多发性器官功能障碍综合征的风险三倍以上(9.5%至33.3%; RR 3.52 [95%CI 2.97-4.18])和HCT(12.4%至39.7%; RR 3.20 [95%CI 2.09-4.89])患者。ICU急性髓样白血病(AML)(14.6%至8.5%)和与肿瘤学相关的HCT(15.5%至9.2%)的ICU患者的死亡率最大。重症儿科肿瘤学和HCT患者越来越复杂,慢性合并症和器官衰竭的患病率更高,但死亡率并未增加。儿科ICU可能需要增加财务和助力支持以照顾这些患者。
免疫疗法目前是肺癌最有希望的临床治疗方法,不仅彻底改变了二线治疗,而且现在也批准了第一线治疗。但是,其临床效率不高,并非所有患者都受益。因此,找到扩展抗PD-1/PD-L1的免疫疗法的最佳组合策略现在是一个热门研究主题。常规使用化学治疗药物和靶向药物不可避免地会导致耐药性,有毒副作用和其他问题。然而,最近的研究表明,通过调整药物的剂量并阻止取决于获得的耐药性的突变机制的激活,可以减少毒性副作用,激活免疫细胞并重塑肺癌的免疫微环境。在这里,我们讨论了不同化学治疗药物和靶向药物对免疫微环境的影响。我们探讨了调整给药顺序和时间的影响以及此类反应的机制,并展示合并免疫疗法的有效性和可靠性如何提供改善的治疗结果。
结果:治疗前CD4 + /总T细胞比的响应者比非反应者高得多(p <0.05)。预处理总淋巴细胞(P = 0.012),总B淋巴细胞(P = 0.025)和NK细胞(P = 0.022)以及治疗后NK细胞(P = 0.011)和NKT细胞(P = 0.035)显着相关。治疗后CD8 + /总T细胞比与OS正相关(P = 0.038)。在多元分析中,治疗后NK细胞和处理后CD4 + CD8 + /总T细胞比与OS(危险比[HR] = 10.30,P = 0.038)和PFS(HR = 1.95,P = 0.022)负相关。值得注意的是,在治疗前后,CD4 + /总T细胞比和预后之间都观察到显着的正相关(P <0.05)。
