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World File Search System胆管癌
胆管癌：文献综述和未来治疗方向
白蛋白和总胆红素水平可用于预测术后肝功能衰竭的风险，术前血清白蛋白低于3g/dL通常提示iCCA患者预后不良（7）。因此，必须在术前采取减少黄疸的策略。因肝门管侵犯引起阻塞性黄疸的患者应考虑术前胆道引流（13）。对于估计术后残留肝功能不全的患者，尤其是未来残留肝（FLR）体积小于30%的患者，可进行术前门静脉栓塞（PVE）；该策略已被观察到可促进保留的残留肝脏的代偿性增生并减少术后并发症和死亡率（14）。
Ivosidenib 在 IDH1 突变胆管癌中的应用
迄今为止，化疗难治性胆管癌 (CCA) 患者的治疗选择有限。然而，分子技术的进步最近增加了为多种癌症患者提供分子靶向治疗的机会，并且在 CCA 中也发现了一些可靶向的致癌变异。在这些可能可操作的分子变异中，大约 10-20% 的肝内 CCA (iCCA) 检测到异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变。IDH1 负责诱导参与各种信号通路的表观遗传变化的致癌代谢物的积累。 Ivosidenib 是第一个 IDH1 抑制剂，与安慰剂相比，它显著改善了化学难治性 IDH1 突变 CCA 患者的无进展生存期 (PFS) (2.7 个月 vs 1.4 个月) 和总生存期 (OS) (10.3 个月 vs 5.1 个月 [调整后的中位 OS])。ivosidenib 组患者的 3 – 4 级 (G) 不良事件 (AE) 和因毒性导致的治疗中断的发生率非常低，并且健康相关生活质量下降幅度明显小于安慰剂组，这促进了患者的依从性和临床医生的信心。在这里，我们回顾了 ivosidenib 在 CCA 患者中的开发情况，并评估了 III 期 ClarIDHy 试验结果的临床影响，该试验导致美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其用于标准化疗 (CT) 后病情进展的 IDH1 突变 CCA 患者。我们还讨论了已知的原发性和继发性耐药机制，包括其他基因的伴随突变和获得性突变（例如 IDH2 突变）、IDH1 的第二位点突变以及其他通路的增强激活（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）。最后，我们探讨了未来的发展方向，即将 ivosidenib 与其他协同药物（包括标准化疗 (CT)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和 IDH2 抑制剂）结合起来的机会。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
IDH 抑制剂在晚期胆管癌中的应用
胆管癌 (CCA) 是一组异质性肝胆肿瘤，预后不良，治疗选择有限。在过去十年中，基因组分析的出现已导致在 CCA 中识别出几种假定的可操作畸变，并且基因组表征在这些恶性肿瘤的管理中发挥着越来越重要的作用。因此，目前正在研究大量可靶向突变，并且最近已提出或发表了关于这种方法在 CCA 中的早期研究。其中，据报道约 15-20% 的肝内胆管癌 (iCCA) 患者存在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变，而这些畸变在肝门部 CCA (pCCA)、远端 CCA (dCCA) 和胆囊癌中较少见。值得注意的是，ClarIDHy III 期试验的最新结果进一步证明了分子靶向疗法在 CCA 中具有潜在优势，因为接受过治疗的 IDH1 突变患者接受 ivosidenib 治疗比接受安慰剂治疗更有益。然而，尽管该试验结果显示，使用 ivosidenib 治疗的 IDH 突变 CCA 患者的无进展生存期和总体生存期在统计学上显著改善，但关于 IDH 抑制剂在这种情况下的真正影响的几个问题仍未解决。在这篇综述中，我们将概述在 CCA 患者中使用 IDH 抑制剂的生物学原理以及这些分子靶向药物的当前临床意义。我们将重点介绍并批判性地讨论 ClarIDHy 最近发表的结果以及在这种情况下正在进行的临床试验。
胆管癌 2020：机制和管理的下一个发展方向
胆管癌 (CCA) 是胆道系统中出现的一组多样化恶性肿瘤。根据解剖部位，CCA 分为三种亚型：肝内 (iCCA)、肝门部 (pCCA) 和远端 (dCCA) CCA 1、2（图 1）。值得注意的是，混合型 HCC-CCA 肿瘤被视为独立实体，是一种罕见的肝脏恶性肿瘤，兼具 iCCA 和 HCC 的特征，病程进展迅速，预后不良 3、4。iCCA 发生在二级胆管之上，而 pCCA 和 dCCA 之间的解剖学区别点是胆囊管的插入。pCCA 和 dCCA 也可以统称为“肝外”(eCCA) 5。在美国，pCCA 是最大的单一群体，约占所有 CCA 的 50–60%，其次是 dCCA
确定 PRMT5 为胆管癌的治疗靶点
摘要 背景 胆管癌 (CCA) 是一种极难治疗的癌症。化疗效果不大，对免疫检查点抑制剂的反应有限。因此，需要确定新的治疗策略。 目的 我们将酶蛋白精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 描述为 CCA 的新型治疗靶点。 设计 我们评估了 PRMT5、其功能伴侣 MEP50 和甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP)（一种调节 PRMT5 对药物抑制剂敏感性的酶）在人类 CCA 组织中的表达。在人类 CCA 细胞系和类器官以及两种免疫功能正常的 CCA 小鼠模型中评估了目前正在临床试验中针对其他恶性肿瘤进行测试的 PRMT5 靶向药物。进行了转录组学、蛋白质组学和功能分析，以探索潜在的抗肿瘤机制。 结果 PRMT5 和 MEP50 蛋白在大多数 CCA 组织中相关过表达。 25% 的肝内 CCA 中不存在 MTAP。PRMT5 靶向药物显着抑制 CCA 细胞增殖，与顺铂和吉西他滨产生协同作用，并阻碍胆管癌类器官的生长。PRMT5 抑制减弱了参与染色质重塑和 DNA 修复的致癌基因的表达，持续诱导 RNA 环的形成并促进 DNA 损伤。用 PRMT5 靶向药物治疗显着抑制了实验性 CCA 的生长而没有不良影响，同时诱导 CD4 和 CD8 T 细胞募集到缩小的肿瘤病变。结论 PRMT5 和 MEP50 在人类 CCA 中经常上调，PRMT5 靶向药物在临床相关的 CCA 模型中具有显着的抗肿瘤功效。我们的研究结果支持在临床试验中评估 PRMT5 抑制剂，包括它们与细胞毒性和免疫疗法的结合。
肝门部胆管癌的靶向治疗
简单总结：肝门部胆管癌是一种预后不良的胆道癌。人们对针对此类癌症中特定分子变化的治疗越来越感兴趣，目前有多种此类治疗（靶向疗法）正在开发中。本文回顾了胆管癌中分子变化的知识，这些变化通常组合在一起形成所谓的分子亚型，并回顾了利用这些分子变化来改善患者预后的靶向疗法。胆道癌亚型在分子改变模式上有所不同；因此，靶向疗法并不同样适用于所有亚型。本文探讨了胆道癌靶向疗法与肝门部胆管癌患者的相关性。
FDA批准的胆管癌靶向治疗的时间表
摘要：对于成功应用脑部计算机界面（BCI）系统，脑电图（EEG）信号的准确认可是核心问题之一。解决各个脑电图信号的差异以及分类和识别中脑电图数据较少的问题，设计了一个基于注意机制的多尺度卷积网络；然后引入转移学习数据对齐算法，以探索转移学习的应用，以分析运动图像EEG信号。使用BCI竞争IV的数据集2A用于验证设计的双通道注意模块迁移与卷积神经网络（MS-AFM）。实验结果表明，分类识别率随着对齐算法的添加和转移学习中的自适应调整而提高。九名受试者的平均分类识别率为86.03％。
胆管癌的精准医疗：过去、现在和未来
摘要：胆管癌 (CCA) 预后不良。CCA 患者的中位生存期从诊断开始不到 2 年，全球 5 年生存率仅为 10%。传统上，无法切除的晚期 CCA 的一线化疗药物为吉西他滨加顺铂。近年来，由于创新的下一代测序技术，精准医疗已成为主流的癌症治疗方法。在 CCA 中发现了几种基因改变，包括突变、基因融合和拷贝数变异。在这篇综述中，我们总结了目前对 CCA 基因分析和 CCA 靶向治疗的理解。由于 CCA 的高度异质性、肿瘤微环境因素和肿瘤生物学的复杂性，目前仅 pemigatinib、infigratinib、ivosidenib、larotrbctinib 和 entrectinib 被批准用于治疗成纤维细胞生长因子受体 2 基因 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH1) 突变和神经营养因子受体酪氨酸激酶基因 (NRTK) 融合的 CCA 患者。其他靶向疗法，包括其他 FGFR2 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和 BRAF 定向靶向疗法，已被讨论用于治疗 CCA，免疫检查点抑制剂，特别是 pembrolizumab，可以用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤患者。CCA 治疗的精准医学疗法需要进一步改进，并讨论已获批和潜在的 CCA 靶向疗法。
DNA损伤反应抑制剂中的胆管癌
1美国德克萨斯大学医学硕士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿，美国2号，美国2克鲁肯贝格癌症中心，哈雷大学医院，哈雷，德国33790，德国3伊卡尼山上10029年伊卡恩医学院美国纳什维尔37232，美国7弗雷德·哈钦森癌症研究中心，西雅图，西雅图，西雅图98109，美国8血液学系，奥波尔大学，奥波尔大学，45-040，波兰9，波兰9，血液学，肿瘤学，血液质学和干细胞肿瘤学和干细胞植入术（医学院）维多利亚大学医院，M´Alaga，29010，西班牙11 Josa Andr´as教学医院，纽约雷吉，4400，匈牙利12 Kartos Therapeutics，Inc.，Redwood City，CA 94065，美国13 Saint-Louis Hospital＆Universit'e Paris´e，Paris”，Paris，75010101010101010101010101010101010年作者 *：+1 713 745 3429; sverstov@mdanderson.org
肝内胆管癌 (iCCA) 全身治疗的新选择
摘要：肝内胆管癌（iCCA）是一种胆道恶性肿瘤，近年来发病率不断上升。其病因尚不完全清楚，但已发现其与胆道炎症改变关系最大。手术治疗是主要治疗方式，但诊断时可切除的胆管癌不到30%，大多数患者需要全身治疗。卡培他滨化疗是标准辅助治疗。对于无法手术的肿瘤或转移性病变患者，可单独使用化疗或联合免疫治疗（durvalumab、pembrolizumab）。对于体能状态良好的一线治疗后病情进展的患者，需要提供全身治疗。目前仍在寻找治疗此类肿瘤的新途径，其中包括新出现的潜在靶点，例如异柠檬酸脱氢酶 (IDH)、成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 或 BRAF 突变。