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B. vulgatus通过调节小鼠肠道5-羟色胺合成和脂质吸收来改善高脂饮食诱导的肥胖症
摘要高脂饮食（HFD）和肠道微生物组的失衡与肥胖有关。然而，它们与脂质消化和吸收所涉及的基本机制之间的复杂联系在很大程度上尚不清楚。这项研究表明，经过12周的HFD喂养，C57BL/6J小鼠表现出两种不同的代谢表型，在肠道菌群组成方面存在显着差异。较低和低FMT组的小鼠具有增加的杀菌剂，可保护肥胖，胰岛素抵抗和脂质积累。补充vulgatus或胆酸（CA）减轻了HFD诱导的肥胖和代谢功能障碍。这是由于脂质液滴的积累以及在空肠上皮细胞中的Chyle颗粒的保留，从而减少了HFD之后的空肠肠系膜中的Chyle摄入量。在TPH1 IEC中HFD后，这些小鼠的空肠肠球毒细胞中的5-HT合成降低，以及在HFD IEC之后的Jejunal Mesentery中降低的Chyle摄入量，这表明宿主脂质吸收需要肠5-HT。TRPV1，一种可钙的离子通道，介导了基底外侧5-HT诱导的ISC和离子通道开放概率的增加。这项研究揭示了微生物 - 代谢物-5-HT和细胞内钙依赖性脂质吸收的新型信号轴，这可能是治疗HFD诱导的肥胖症的潜在治疗靶标。
AASLD 非酒精性脂肪性肝病临床评估和管理实践指南
缩写：AASLD，美国肝病研究协会；AI，人工智能；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；BMI，身体质量指数；CAP，控制衰减参数；CKD，慢性肾病；cT1，校正 T1；CVD，心血管疾病；DM，糖尿病；DNL，从头脂肪生成；DPP-4，二肽基肽酶-4；ELF，增强型肝纤维化；FAST，FibroScan-AST；FDA，美国食品药品监督管理局；FIB-4，纤维化-4 指数；GH，生长激素；GLP-1RA，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LSM，肝脏硬度测量；MAST，来自 MRI-PDFF、MRE 和血清 AST 的评分； MEFIB，MRE 与 FIB-4 联合使用；MRE，磁共振弹性成像；NIT，无创性检查；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停；PCOS，多囊卵巢综合征；PDFF，质子密度脂肪分数；PIVENS，吡格列酮、维生素 E 和安慰剂治疗非糖尿病性 NASH 患者的疗效对比；RCT，随机对照试验；SGLT-2，钠葡萄糖协同转运蛋白-2；T2DM，2 型糖尿病；TM6SF2，跨膜 6 超家族成员 2；UDCA，熊去氧胆酸；VCTE，振动控制弹性成像
NEAT1–SOD2 轴通过激活肝癌细胞系中的 AKT 赋予索拉非尼和仑伐替尼耐药性
摘要：本研究探讨了长链非编码 RNA 核副斑马组装转录本 1 (NEAT1) 变体 1 (NEAT1v1) 对肝癌细胞系耐药性的影响。NEAT1 敲低激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路，包括 MAPK 激酶 (MEK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)，但抑制了 AKT。此外，NEAT1 敲低使肝癌细胞对索拉非尼和仑伐替尼敏感，这两种药物均在临床上用于治疗肝细胞癌，而它却使肝癌细胞对 AKT 靶向药物 capivasertib 产生耐药性。NEAT1v1 过表达抑制了 MEK/ERK 并激活了 AKT，导致对索拉非尼和仑伐替尼产生耐药性并对 capivasertib 产生敏感。超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 敲低可逆转 NEAT1v1 过表达对分子靶向药物敏感性的影响。尽管 NEAT1 或 SOD2 敲低增强了内质网 (ER) 应激，同时抑制了 AKT，但 ER 应激抑制剂牛磺脱氧胆酸并未恢复 AKT 活性。虽然还需要进一步的体内和临床研究，但这些结果表明 NEAT1v1 通过 SOD2 将肝癌细胞系的生长模式从 MEK/ERK 依赖模式转变为 AKT 依赖模式，并独立于 ER 应激调节对分子靶向药物的敏感性。
细胞壁脂蛋白CD1687在脱氧氯酸诱导的生物膜艰难梭菌中形成的生物膜中充当DNA结合蛋白
细菌病原体建立复发和持续感染的能力经常与它们形成生物膜的能力有关。梭状芽胞杆菌的差异感染具有较高的复发率和复发率，并且假设生物膜参与其致病性和持久性。生物膜通过C.差异仍然很少了解。已经表明，诸如脱氧胆酸（DCA）或甲硝唑诱导生物膜形成的特定分子，但所涉及的机制仍然难以捉摸。在这项研究中，我们描述了C.差异脂蛋白CD1687在DCA诱导的生物膜形成过程中的作用。我们表明，CD1687的表达是CD1685-CD1689基因簇中的操纵子的一部分，由多个转录启动位点控制，有些是响应DCA诱导的。生物膜形成只需要CD1687，而CD1687的过表达足以诱导生物膜形成。使用RNASEQ分析，我们表明CD1687影响转运蛋白和代谢途径的表达，我们通过下拉测定法（包括转运 - 相关的细胞外蛋白）来识别几个潜在的结合伴侣。然后，我们证明了CD1687在C.差异中暴露于表面，并且该定位是DCA诱导的生物膜形成所必需的。鉴于这种定位以及C.差异形成Edna富生物膜的事实，我们确认CD1687以非特定方式结合DNA。因此，我们假设CD1687是通过通过结合EDNA促进细胞与生物纤维矩阵之间的相互作用，是对DCA的下游响应的组成部分。
LHRH 靶向氧化还原响应交联胶束提供选择性药物输送和
全身化疗对三阴性乳腺癌 (TNBC) 有效，但通常伴有严重的副作用。本文，我们报告了一种针对促黄体激素释放激素 (LHRH) 受体且对肿瘤微环境有响应的纳米颗粒系统，可选择性地将化疗药物递送至 TNBC 细胞。该递送系统（称为“LHRH-DCM”）包含聚乙二醇和树枝状胆酸作为胶束载体、可逆胶束内二硫键作为氧化还原响应交联，以及合成的高亲和力 (D-Lys)-LHRH 肽作为靶向部分。LHRH-DCM 表现出高药物负载效率、最佳粒径、良好的胶体稳定性和谷胱甘肽响应性药物释放。正如预期的那样，LHRH-DCMs 通过受体介导的内吞作用更有效地内化到人 TNBC 细胞中，当用紫杉醇 (PTX) 封装时，对这些癌细胞的细胞毒性比非靶向对应物更强。此外，近红外荧光和核磁共振成像表明，LHRH-DCMs 促进了三种不同的乳腺癌动物模型中的肿瘤分布和有效载荷的渗透，包括细胞系来源的异种移植 (CDX)、患者来源的异种移植 (PDX) 和转基因乳腺癌。最后，体内治疗研究表明，在原位 TNBC 模型中，PTX-LHRH-DCMs 的表现优于相应的非靶向 PTX-DCMs 和目前的临床制剂 (Taxol®)。这些结果为 TNBC 的精准药物输送方法提供了新的见解。
胆管消失综合征中巨噬细胞上 S1PR2 的激活和肝细胞 S1PR2/RhoA/ROCK1/MLC2 通路
免疫性胆管破坏是肝移植和造血干细胞移植后胆管消失综合征 (VBDS) 的一种致病性疾病。由于胆汁酸受体鞘氨醇 1-磷酸受体 2 (S1PR2) 在将骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞募集到胆汁淤积性肝损伤部位方面起着关键作用，因此使用培养的巨噬细胞和患者组织检查了 S1PR2 的表达。胆小管破坏先于肝内胆管减少；因此，我们使用形成明显胆小管状网络的三维肝细胞培养模型，重点研究肝细胞 S1PR2 和下游 RhoA/Rho 激酶 1 (ROCK1) 信号通路和胆小管改变。多重免疫组织化学显示，与正常肝脏相比，由于移植物抗宿主病和肝移植后排斥反应导致胆管减少的肝组织中 S1PR2 + CD45 + CD68 + FCN1 + 炎性巨噬细胞和 S1PR2 + CD45 + CD68 + MARCO + 库普弗细胞的数量增加。抑制 S1PR2 后，巨噬细胞表达的促炎细胞因子（包括 MCP1）减少。牛磺胆酸和 S1P2 激动剂诱导肝细胞 S1PR2 并降低 RhoA/ROCK1 表达，导致胆小管扩张。抑制 S1PR2 可逆转对 RhoA/ROCK1 表达的影响，从而通过肌球蛋白轻链 2 (MLC2) 磷酸化维持胆小管。巨噬细胞上的 S1PR2 和肝细胞上的 S1PR2 的激活可能会通过 MLC2 磷酸化破坏受 RhoA/ROCK1 调控的 VBDS 中的胆汁小管动力学。
肠道微生物群和宿主免疫之间的串扰
摘要：肠道微生物及其代谢产物积极参与宿主免疫的发展和调节，这可能会影响疾病易感性。在此，我们回顾了肠道微生物群 - 免疫轴的最新研究进步。我们详细讨论了肠道微生物群是如何成为新生儿免疫发育的转化点，如新发现的典型，例如在子宫肠道代谢组和断奶反应中，例如母体印记，例如母体印记。我们描述了肠道菌群如何塑造先天性和适应性免疫，重点是代谢物短链脂肪酸和二胆酸。我们还全面描述了微生物群 - 免疫轴的破坏如何导致免疫介导的疾病，例如胃肠道感染，炎症性肠道疾病，心脏内代谢性疾病，心血管疾病，糖尿病，糖尿病，糖尿病和高度疾病，自动育种，自动繁殖（例如心脏血管疾病）高敏性（例如哮喘和过敏），心理疾病（例如焦虑症）和癌症（例如结肠直肠和肝癌）。我们进一步涵盖了粪便微生物群移植，益生菌，益生元和饮食多酚在重塑肠道菌群及其治疗潜力中的作用。继续，我们研究了肠道菌群如何调节免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，JAK抑制剂和抗TNF疗法。我们最后提到了宏基因组学，无菌模型和微生物群的当前挑战，以对肠道微生物群如何调节免疫力有基本的了解。总的来说，这篇综述提出了从微生物组靶向干预措施的角度改善免疫疗法的效率。
对称羧基中的来宾主持人互动
在这项工作中，在介孔TiO 2层（宿主）的敏化中研究了脱氧胆酸（DCA）作为coadsorbent的作用，其对称的羧基硫胺氰胺染料（来宾）。不同的方法，旨在减少H-聚集并最大程度地减少宿主活性位点的氰氨酸分子和DCA之间的竞争，从而改善太阳能电池的效率。含有羧基锚固组的亨氏丁胺的产量良好。氰烷在甲醇和二甲醇和二甲基甲酰胺溶液中的紫外线吸收归因于完全允许的电子跃迁（1ππ∗），以及NIR地区的荧光发射，在地面和激发状态下都有任何聚集的证据。TD-DFT计算，以研究这些化合物在其地面和激发电子状态中的几何和电荷分布。固态光体物理学表明，氰基在TIO 2上表现出极好的吸附，这可以通过结构中的-COOH部分的存在来证明。光物理测量结果表明，染料和DCA的最佳浓度，这导致了TiO 2表面上氰氨基H-聚集的有效抑制，此外还允许大染料负荷。通过循环伏安法鉴定染料的同性恋和Lumo能级，在染料敏化太阳能电池（DSSC）中，基于TIO 2介孔光阳极在染料敏化的太阳能电池（DSSC）中，在可接受的限制内显示氧化和还原电位。组装的DSSC已显示出电气参数和效率的大幅度改善。
Bylvay™ (odevixibat) - 事先授权/医疗必需品
Bylvay (odevixibat) 是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，用于治疗患有进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 的 3 个月或以上患者的瘙痒症。Bylvay 还用于治疗患有 Alagille 综合征 (ALGS) 的 12 个月及以上患者的瘙痒症。PFIC 是一组常染色体隐性遗传的异质性肝病，其特征是胆汁淤积症早期发作（通常在婴儿期），伴有瘙痒和吸收不良，病情迅速发展并最终导致肝功能衰竭。瘙痒是胆汁淤积症中最明显和最难以忍受的症状。有人提出，瘙痒是由于血清胆汁酸增加而刺激无髓鞘表皮下游离神经末梢引起的。ALGS 是一种罕见的遗传性疾病，由参与子宫内胚胎发育的 JAG1 或 Notch2 基因突变引起。在 ALGS 患者中，多个器官系统可能受到突变的影响。在肝脏中，突变导致胆管异常狭窄、变形和数量减少，导致胆汁酸积聚、胆汁淤积，并最终导致进行性肝病。ALGS 患者所经历的胆汁淤积性瘙痒是所有慢性肝病中最严重的，大多数受影响的儿童在三岁时就会出现这种瘙痒。与 PFIC 或 Alagille 综合征相关的瘙痒的常规治疗包括尿糖胆酸 (UCDA)、抗组胺药（例如苯海拉明）、胆汁酸螯合剂（例如考来烯胺）、利福平、纳曲酮和舍曲林。使用限制：Bylvay 可能对具有特定 ABCB11 变体的 PFIC 2 型患者亚组无效，导致胆汁盐输出泵蛋白 (BSEP- 3) 无功能或完全缺失。
酵母β-葡聚糖补充剂可降低胰岛素抵抗......
全球范围内，II 型糖尿病 (T2DM) 患病率的上升与食用低纤维“西方饮食”有关。这些人的特征性代谢参数包括胰岛素抵抗、高空腹和餐后血糖以及低度全身炎症。这些人群的肠道菌群组成发生了显著变化，表明饮食、菌群和疾病之间存在因果关系。研究表明，摄入膳食纤维可以缓解这些变化，并改善代谢疾病患者的血糖参数。我们之前报告称，酵母 β-葡聚糖（酵母 β-1,3/1,6-D-葡聚糖；Wellmune）补充剂可改善小鼠模型中的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。在此，我们对 T2DM 患者进行了一项随机、安慰剂对照、双臂膳食纤维 I 期探索性干预研究。主要结果测量是菌群组成的改变，而次要结果测量包括血糖控制标志物、炎症以及代谢组学。患者每天补充 2 · 5g 麦芽糊精（安慰剂）或酵母 β -1,3/1,6-D- 葡聚糖（治疗）。服用 8 周后，与安慰剂麦芽糊精相比，酵母 β -葡聚糖 (Wellmune) 降低了胰岛素抵抗。补充 4 周 β -葡聚糖后，TNF α 显著降低。8 周后，与安慰剂相比，治疗组的几种胆汁酸粪便浓度显著升高。这些胆汁酸包括牛磺熊去氧胆酸，此前已证明它可以改善血糖控制并降低胰岛素抵抗。有趣的是，酵母 β -葡聚糖的降血糖和抗炎作用与粪便微生物群组成或短链脂肪酸水平的任何变化无关。我们的研究结果强调了酵母 β -葡聚糖降低 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的潜力。