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World File Search System脉络丛
直接注射的慢病毒载体 T 细胞疫苗可保护小鼠免受急性和慢性病毒感染
基于慢病毒载体的树突状细胞疫苗在动物模型中诱导保护性 T 细胞反应，以抵抗病毒感染和癌症。在本研究中，我们测试了是否可以通过直接注射表达抗原的慢病毒载体来实现预防性和治疗性疫苗接种，从而避免体外转导树突状细胞。注射的慢病毒载体优先转导脾脏树突状细胞并导致长期表达。注射编码淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 的 MHC I 类限制性 T 细胞表位和 CD40 配体的慢病毒载体可诱导抗原特异性细胞溶解性 CD8 + T 淋巴细胞反应，从而保护小鼠免受感染。向慢性感染小鼠注射编码 LCMV MHC I 类和 II 类 T 细胞表位和可溶性程序性细胞死亡 1 微体的慢病毒载体可迅速清除病毒。通过直接注射慢病毒载体进行疫苗接种对无菌 α 基序和含有 HD 结构域的蛋白 1 敲除 (SAMHD1 敲除) 小鼠更有效，这表明含有 Vpx（一种通过诱导 SAMHD1 降解来提高树突状细胞转导效率的慢病毒蛋白）的慢病毒载体将成为治疗人类慢性疾病的有效策略。
原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。
乌干达婴儿脑积水的内窥镜治疗与分流
在撒哈拉以南非洲的婴儿中，脑力头的健康负担很大，在非洲，它每年影响约18万个婴儿。 1个脑积水是在新生儿心室炎后最常见的感染后感染性的。 在资源有限的环境中， 2，即使已经证明治疗的福利成本比率是有利的，但仍存在经济，文化和地理障碍。 3两种可用的治疗方法是脑室术分流4,5和内窥镜第三脑室造口术，带有Cho Roid plexus Cauterization（ETV – CPC）。 6-11通过转移脑脊液（CSF）的流动来减轻脑积水，从而减轻脑脊液的流动，而脉络丛的烧灼可减少CSF的产生，从而进一步降低水力头。 12这两个程序的相对好处是不确定性的。 脑室旋转在技术上很简单，手术后几个月的失败率低于ETV – CPC，但从长远来看，它更容易容易发生失败，并且具有分流依赖性脑力头的患者可能需要紧急的流动性手术而导致阻塞或瓦特（Shunt）造成阻塞或瓦特（Val）。 13分流故障在世界上无法获得直接的神经护理的世界中可能是致命的。 相反，ETV – CPC比分流要困难得多，但实际上所有失败都在6个月内发生，10,11,14，此后失败的风险很低。 13当干预的紧迫性低于以后的生活时，这种特征允许在婴儿期进行校正。在撒哈拉以南非洲的婴儿中，脑力头的健康负担很大，在非洲，它每年影响约18万个婴儿。1个脑积水是在新生儿心室炎后最常见的感染后感染性的。2，即使已经证明治疗的福利成本比率是有利的，但仍存在经济，文化和地理障碍。3两种可用的治疗方法是脑室术分流4,5和内窥镜第三脑室造口术，带有Cho Roid plexus Cauterization（ETV – CPC）。6-11通过转移脑脊液（CSF）的流动来减轻脑积水，从而减轻脑脊液的流动，而脉络丛的烧灼可减少CSF的产生，从而进一步降低水力头。12这两个程序的相对好处是不确定性的。脑室旋转在技术上很简单，手术后几个月的失败率低于ETV – CPC，但从长远来看，它更容易容易发生失败，并且具有分流依赖性脑力头的患者可能需要紧急的流动性手术而导致阻塞或瓦特（Shunt）造成阻塞或瓦特（Val）。13分流故障在世界上无法获得直接的神经护理的世界中可能是致命的。相反，ETV – CPC比分流要困难得多，但实际上所有失败都在6个月内发生，10,11,14，此后失败的风险很低。13当干预的紧迫性低于以后的生活时，这种特征允许在婴儿期进行校正。心室分流通常也比ETV – CPC更大的心室大小减少，从而导致比内镜程序更好地导致认知结果更好。程序之间的这种差异已显示不一致。15-23我们进行了一项随机试验，以比较接受ETV – CPC的婴儿与经历过室后脑脑化脑积水的婴儿之间的12个月的认知结果。
用于肿瘤成像的叶酸受体靶向 PET 放射性药物的开发——从实验室到临床的历程
摘要：叶酸受体-α（FR-α）在许多上皮癌中过度表达，包括卵巢癌、子宫癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌，但在肾脏、唾液腺、脉络丛和胎盘等正常组织中表达有限。因此，FR-α已成为向FR阳性肿瘤输送治疗剂和成像剂的有希望的靶点。已经开发了一系列基于叶酸的PET（正电子发射断层扫描）放射性药物，用于选择性靶向FR阳性恶性肿瘤。本综述概述了迄今为止关于叶酸衍生的PET放射性结合物的设计、放射合成和用于靶向FR阳性肿瘤的效用的研究进展。本文主要介绍了用氟-18（t 1 / 2 = 109.8 分钟）和镓-68（t 1 / 2 = 67.7 分钟）标记的叶酸放射性结合物的结果，但也讨论了用“外来”和新 PET 放射性核素标记的叶酸，例如铜-64（t 1 / 2 = 12.7 小时）、铽-152（t 1 / 2 = 17.5 小时）、钪-44（t 1 / 2 = 3.97 小时）、钴-55（t 1 / 2 = 17.5 小时）和锆-89（t 1 / 2 = 78.4 小时）。对于肿瘤成像，迄今为止报道的 PET 放射性标记叶酸中，除了 [ 18 F]AzaFol 之外，没有一种完成了从实验室到临床的旅程，该药物在一项多中心首次人体试验中成功用于转移性卵巢癌和肺癌患者。然而，在不久的将来，我们预计会有更多基于叶酸的 PET 放射性药物的临床试验，因为临床对成像和 FR 相关恶性肿瘤的治疗越来越感兴趣。
从大型研究中学到的关于生理相关性的经验教训......
脑类器官是体外培养的三维 (3D) 聚集体和模型，它使我们能够深入研究不为人知的早期人类大脑发育和人类特有的神经系统疾病特征。在过去的几年中，科学界一直致力于建立生成代表整个大脑或特定大脑区域（包括皮质、中脑、丘脑、下丘脑、内侧神经节隆起、脉络丛、脑干和小脑）的脑类器官的方案 [ 1 ]。此外，通常无法通过常规方案分化的非外胚层细胞类型，如小胶质细胞和血管内皮细胞，也可通过转基因或共培养方法成功地引入脑类器官 [ 1 – 3 ]。尽管近年来 3D 培养系统取得了快速发展，但脑类器官如何接近模拟人体原始组织生理学仍然是一个“热门”话题。由于脑类器官由多种细胞类型组成，单细胞转录组分析通常用于研究细胞类型的组成和脑类器官中每个细胞的分子特征。公共存储库（如 NCBI 基因表达综合数据库 (GEO)）中单细胞转录组数据的数量不断增加，引发了各种二次合成分析，这些分析解决了方案间差异以及脑类器官与原始人脑的相似性和差异性。早期研究使用了来自脑类器官和人类胎儿脑样本的数十万个细胞，并证明了细胞应激的升高、实验验证和脑类器官区域身份的指定 [4-7]。Werner 和 Gillis 领导的一项新发表的元研究表明，原始发育中的人类大脑和脑类器官之间存在共表达网络
CRISPR系统在灵敏核苷酸检测中的拓展开发与应用
CRISPR/Cas 系统最初是作为基因编辑工具开发的，在核苷酸检测方面也显示出巨大的潜力。最近发表在 Molecular Cell 上的一项研究（Freije et al., 2019）开发了一种基于 Cas13a 的 CARVER（Cas13 辅助限制病毒表达和读取）来检测 RNA 病毒，例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎、甲型流感和水泡性口炎，这为在疾病诊断中检测广泛的病毒核苷酸提供了潜在的扩展应用。细菌和古细菌利用 CRISPR/Cas（成簇的规律间隔的短回文重复序列/CRISPR 相关）系统作为适应性免疫系统来防御噬菌体感染。 Cas效应子在CRISPR RNA（crRNA）的引导下，结合并切割DNA或RNA靶标，以防御入侵的核苷酸（Horvath and Barrangou，2010；Sorek et al.，2013；Barrangou and Marafini，2014）。CRISPR/Cas系统的发现可以追溯到1987年，规则间隔的直向重复序列首次在大肠杆菌的iap基因中发现（Ishino et al.，1987）。直到2002年，间隔直向重复序列被命名为CRISPR（Jansen et al.，2002）。2012年，Jinek et al.报道称，CRISPR/Cas9 可以用单个 RNA 嵌合体特异性切割靶 DNA（Jinek 等，2012），拉开了 CRISPR/Cas9 系统用于基因组编辑的序幕。自 CRISPR/Cas9 被发现以来，CRISPR/Cas 系统备受关注，CRISPR 工具箱不断扩充。作为 DNA 靶向 CRISPR 工具箱的有力补充，CRISPR/Cas12a（以前称为 CpfI）是一种 2 类 V 型 CRISPR/Cas 效应物（Zetsche 等，2015），具有
1发育小鼠脑的空间转录表揭示了2个基因表达的时间动力学和3个claustrum的异质性4 5 6 7 y
14†同样贡献了这项工作15 *相应的作者16 16 17 Abstract 19 20 20在哺乳动物脑皮质的发展过程中，许多神经元在六层结构中排列了21个，并带有内而外的时装，形成了新皮层和线22 Neural Circits。此过程包括细胞增殖，分化，迁移和23个成熟，并由精确的遗传调节支持。要理解在细胞和分子水平上的24个过程的序列，有必要通过基因表达来表征25种基本解剖结构。然而，在26个成年大脑中建立的标记有时在胎儿大脑中的行为不同，在27个发育过程中积极变化。空间转录组从组织切片上图案的每个28个斑点产生全基因组基因表达谱，从新鲜切片中捕获RNA分子，并在保留空间信息的同时，从新鲜冻结的切片中捕获了RNA分子和29个启用测序分析。但是，对该数据的更深入的30理解需要计算估计，包括与31个单细胞转录组数据的集成以及单细胞群集级别上斑点的聚合。这种分析在生物标志物发现中的32应用才刚刚开始，其33在发育中的胎儿大脑中的应用很大程度上没有探索。在这项研究中，我们对发育中的小鼠脑进行了34个空间转录组分析，以研究发育过程中基因表达的35个时空调节。我们的数据驱动38分析确定了脉络丛，梨状皮层，丘脑，39和claustrum的新型分子标记。41 42 43使用这些数据，我们36进行了一项综合研究，其中包括公开可用的小鼠数据集，成人大脑的37个空间转录组和胎儿脑的单细胞转录组。此外，我们揭示了胚胎40 claustrum的内部结构由异质细胞种群组成。
脑部 MRI 定量磁化率映射
人体研究中的 ROI 分析 两位获得委员会认证的神经放射科医生（SO 和 YF，拥有 20 年经验）一致将 ROI 放置在 QSM 图像的中心切片上的以下每个区域中：GP、壳核、尾状核、黑质、红核、齿状核和脉络丛的低信号强度区域。然后使用开源软件（ImageJ，版本 1.50；美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达）将 ROI 的位置应用于来自同一患者或志愿者的 CT 图像。我们还根据 CT 和 MRI 扫描（包括 QSM、T1 加权、T2 加权和 T2* 加权图像）和临床信息在出血和钙化病变上放置了 ROI。当抗磁性病变被顺磁性区域包围时，优先选择内侧抗磁性（钙化）部分放置ROI。对于每个有病变的患者，最多选择3个病变放置ROI。计算每个ROI的平均CT衰减值和平均QSM值（磁化率）。当平均QSM值为正值（顺磁性ROI）时，还计算最大和第95百分位CT衰减值以及最大和第95百分位QSM值，以更好地理解CT衰减值和磁化率的特征，这在表观扩散系数的分析中通常采用（18）。对于平均QSM值为负值的ROI（抗磁性ROI），计算最大和第95百分位CT衰减值以及最小和第5百分位QSM值。通过以下对 CT 衰减值与磁化率之间的相关性进行评估：顺磁性 ROI 的平均 CT 衰减值与平均 QSM 值、最大 CT 衰减值与最大 QSM 值、第 95 百分位 CT 衰减值与第 95 百分位 QSM 值；抗磁性 ROI 的平均 CT 衰减值与平均 QSM 值、最大 CT 衰减值与最小 QSM 值、第 95 百分位 CT 衰减值与第 5 百分位 QSM 值。
SLC4A10突变引起与GABA能传播受损相关的神经系统疾病
SLC4A10是一种血浆膜结合的转运蛋白，它利用Na +梯度驱动细胞HCO 3-摄取，从而介导酸挤出。在哺乳动物大脑中，SLC4A10在主要神经元和中间神经元以及脉络丛的上皮细胞中表达，该器官调节CSF的产生。使用五个无关家庭的样本中的下一代测序，包括九个受影响的个体，我们表明双重性SLC4A10功能丧失变体会导致人类临床上可识别的神经发育障碍。该病情的基本临床特征包括婴儿期肌张力障碍，所有领域的精神运动延迟发展和智力障碍。受影响的个体通常显示出与自闭症谱系障碍有关的特征，包括焦虑，多动症和刻板动作。在两种情况下，据报道，在生命的最初几年中，癫痫发作的发作是分离的，进一步影响的儿童在没有明显的临床癫痫发作的情况下在脑电图上表现出了暂时性的癫痫发作。据报道枕骨围在出生时正常，但在10个受影响的个体中，有7个进化了出生后的小头畸形。神经放射学特征包括与枕骨圆周相比的相对保留，特征性狭窄有时“裂开”的侧脑室和call体异常。SLC4A10 - / - 小鼠，缺乏SLC4A10，还显示出小的侧脑室和轻度的行为异常，包括延迟的习惯和两目标新颖对象识别任务的改变。在SLC4A10 - / - 小鼠和受影响的个体中崩溃的脑腹膜cles cles表明SLC4A10在CSF的生产中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管CSF在发育中的大脑和成年大脑中的各种作用，但SLC4A10 - / - 小鼠的皮质似乎非常完整。与突触标记的共同染色表明，在神经元中，SLC4A10定位于抑制性，但不能兴奋性的午睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，该研究表明，在SLC4A10 - / - 小鼠中释放了抑制性神经肌群的释放，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放则保留了。对细胞内pH的操纵部分挽救了GABA释放。我们的研究共同定义了一种与SLC4A10中双重性致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了SLC4A10功能丧失对脑发育，突触传播和网络特性的进一步分析的重要性。
SLC4A10 突变导致与 GABA 能传递受损相关的神经系统疾病
SLC4A10 是一种质膜结合转运蛋白，它利用 Na + 梯度驱动细胞 HCO 3 − 吸收，从而介导酸排出。在哺乳动物的大脑中，SLC4A10 在主要神经元和中间神经元以及脉络丛（调节脑脊液产生的器官）的上皮细胞中表达。通过对来自五个不相关家族的九名受影响个体的样本进行下一代测序，我们发现双等位基因 SLC4A10 功能丧失变异会导致人类出现临床上可识别的神经发育障碍。该病的主要临床特征包括婴儿肌张力减退、所有领域的精神运动发育迟缓和智力障碍。受影响的个体通常表现出与自闭症谱系障碍相关的特征，包括焦虑、多动和刻板动作。有两例患者在出生后的头几年内报告了单独的癫痫发作，另一例患儿在脑电图上显示双颞叶致癫痫放电，但没有明显的临床癫痫发作。据报道，出生时枕额周长正常，但 10 名患儿中有 7 名患有进行性出生后小头畸形。神经放射学特征包括与枕额周长相比脑容量相对保留、特征性狭窄（有时呈“裂缝状”）侧脑室和胼胝体异常。缺乏 SLC4A10 的 Slc4a10 − / − 小鼠也表现出较小的侧脑室和轻微的行为异常，包括适应延迟和双物体新物体识别任务的改变。Slc4a10 − / − 小鼠和患儿的脑室塌陷表明 SLC4A10 在脑脊液的产生中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管脑脊液在发育和成人大脑中发挥着不同的作用，Slc4a10 − / − 小鼠的皮层看起来总体上是完整的。与突触标记物的共染色表明，在神经元中，SLC4A10 定位于抑制性而非兴奋性的前睡前小睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，这些研究显示在 Slc4a10 − / − 小鼠中抑制性神经递质 GABA 的释放受到损害，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放得以保留。操纵细胞内 pH 值可部分挽救 GABA 的释放。我们的研究共同定义了一种与 SLC4A10 中的双等位基因致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了进一步分析 SLC4A10 功能丧失对大脑发育、突触传递和网络特性的影响的重要性。