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SLC4A10 是一种质膜结合转运蛋白，它利用 Na + 梯度驱动细胞 HCO 3 − 吸收，从而介导酸排出。在哺乳动物的大脑中，SLC4A10 在主要神经元和中间神经元以及脉络丛（调节脑脊液产生的器官）的上皮细胞中表达。通过对来自五个不相关家族的九名受影响个体的样本进行下一代测序，我们发现双等位基因 SLC4A10 功能丧失变异会导致人类出现临床上可识别的神经发育障碍。该病的主要临床特征包括婴儿肌张力减退、所有领域的精神运动发育迟缓和智力障碍。受影响的个体通常表现出与自闭症谱系障碍相关的特征，包括焦虑、多动和刻板动作。有两例患者在出生后的头几年内报告了单独的癫痫发作，另一例患儿在脑电图上显示双颞叶致癫痫放电，但没有明显的临床癫痫发作。据报道，出生时枕额周长正常，但 10 名患儿中有 7 名患有进行性出生后小头畸形。神经放射学特征包括与枕额周长相比脑容量相对保留、特征性狭窄（有时呈“裂缝状”）侧脑室和胼胝体异常。缺乏 SLC4A10 的 Slc4a10 − / − 小鼠也表现出较小的侧脑室和轻微的行为异常，包括适应延迟和双物体新物体识别任务的改变。Slc4a10 − / − 小鼠和患儿的脑室塌陷表明 SLC4A10 在脑脊液的产生中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管脑脊液在发育和成人大脑中发挥着不同的作用，Slc4a10 − / − 小鼠的皮层看起来总体上是完整的。与突触标记物的共染色表明，在神经元中，SLC4A10 定位于抑制性而非兴奋性的前睡前小睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，这些研究显示在 Slc4a10 − / − 小鼠中抑制性神经递质 GABA 的释放受到损害，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放得以保留。操纵细胞内 pH 值可部分挽救 GABA 的释放。我们的研究共同定义了一种与 SLC4A10 中的双等位基因致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了进一步分析 SLC4A10 功能丧失对大脑发育、突触传递和网络特性的影响的重要性。
SLC4A10 突变导致与 GABA 能传递受损相关的神经系统疾病
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