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World File Search System膀胱癌
思想和行动方面的代理经验不可或缺的远期模型
膀胱癌是尿液系统中最常见的恶性肿瘤之一，由于其复杂的生物学特征和高复发率，在治疗方面始终提出了巨大的挑战。尽管在过去十年中，在免疫疗法和靶向疗法方面取得了巨大发展，但许多患者的治疗结果仍然不令人满意，尤其是长期效率。综述讨论了在膀胱癌进展过程中开发的分子机制：遗传和表观遗传改变，肿瘤微环境的动力学（TME），以及各种信号通路的失调和异常激活 - 均导致治疗性抗性。是基因突变，尤其是在低级和高级肿瘤中，与表观遗传修饰相同，在肿瘤侵袭性和耐药性中起着相当大的作用。tme，包括与癌症相关的细菌细胞（CAF），免疫抑制细胞以及细胞外基质（ECM）的不同成分，策划了一种促进肿瘤生长和免疫逃避的环境，并在任何可能使用的治疗方案上均具有抵抗力。审查还提供了膀胱癌进展中PI3K/AKT和MAPK信号通路的概述以及针对它们的靶向疗法的发展。此外，它讨论了免疫疗法抗药性的挑战和机制，包括涉及免疫检查点抑制剂的抗药性和机制。其他有希望的方法包括开发新的治疗策略，这些策略不仅针对信号通路，而且针对组合疗法中的免疫检查点。本综述旨在通过充分了解膀胱癌所涉及的潜在机制来促进更有效和个性化的治疗策略。
缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
基于肌肉侵入性膀胱癌的遗传景观的硅药物反应预测中个性化的展示研究
改进且便宜的分子诊断允许从“一种尺寸适合所有疗法”转移到针对单个肿瘤的个性化疗法。然而，基于全面测序的大量潜在目标仍然是一个尚未解决的挑战，可以阻止其在临床实践中的常规使用。因此，我们设计了一个工作流，该工作流选择基于多摩学测序和计算机药物预测的最有希望的治疗靶标。在这项研究中，我们证明了关注膀胱癌（BLCA）的工作流程，迄今为止，尚无可靠的诊断来预测治疗方法的潜在益处。在TCGA-BLCA队列中，我们的工作流程确定了由21个基因和72种药物组成的面板，这些小组建议对95％的患者进行个性化治疗，包括5个尚未报道为BLCA临床测试的预后标记。自动化的预测是通过手动策划的数据补充的，从而可以进行准确的灵敏度或抗药性指导的药物反应预测。我们根据在手动策展期间发现的陷阱讨论了药物相互作用数据库的潜在改进。
2024; 15（3）：623-631。 doi：10.7150/jca.90085研究论文BCG免疫疗法通过FLT3/FLT3LG途径促进肿瘤来源的T细胞激活
膀胱滴注疗法是浅表或非肌肉浸润性膀胱癌的常见治疗方法。手术或清理后，化学疗法药物（表纤维素）或药物（例如杆菌Calmette-guérin（BCG））用于膀胱滴注疗法，这可以降低膀胱癌复发和进展的风险。但是，尚未透露BCG刺激抗肿瘤反应的特定机制。此外，尽管BCG免疫疗法有效，但很难预测哪些患者将具有阳性反应。在这项研究中，我们探索了BCG诱导的免疫反应，发现高水平的与FMS相关的受体酪氨酸激酶3配体（FLT3LG）在BCG处理后表达了。该FLT3LG可以直接作用于CD8 + T细胞并促进其增殖和激活。使用FLT3抑制剂可以中和BCG的抗肿瘤作用。体外实验表明，FLT3LG可以与T细胞受体激活剂协同作用，以促进肿瘤衍生的T细胞的激活。这项研究部分阐明了BCG免疫疗法中CD8 + T细胞激活的机制，并为优化BCG灌输疗法提供了膀胱癌
犬类自然发生的侵袭性尿路上皮癌，是推动人类肌肉侵袭性膀胱癌治疗进展的独特模型
迫切需要改善膀胱癌患者的治疗前景，尤其是侵袭性尿路上皮癌 (InvUC) 患者，这种癌症 50% 的病例是致命的。改善 InvUC 患者的治疗效果可能来自多个方面的进步，包括新兴免疫疗法、靶向疗法和新药物组合；根据分子亚型、免疫特征和其他特征选择最有可能对特定治疗产生反应的患者；以及预防、早期检测和早期干预。所有这些方面的进展都需要临床相关的动物模型来进行转化研究。动物模型应具有决定抗癌药物在人类中成功或失败的关键特征，包括肿瘤异质性、遗传-表观遗传串扰、免疫细胞反应、侵袭性和转移性行为以及分子亚型（例如管腔、基底）。实验动物模型虽然在膀胱癌研究中必不可少，但不具备这些集体特征来准确预测人类的结果。然而，这些关键特征在宠物狗中自然发生的 InvUC 中也存在。犬类 InvUC 在细胞和分子特征、分子亚型、免疫反应模式、生物行为（转移部位和频率）以及对治疗的反应方面与人类肌肉浸润性膀胱癌非常相似。因此，狗可以提供高度相关的动物模型来补充膀胱癌新疗法研究中的其他模型。对患有 InvUC 的宠物狗进行临床治疗试验被认为是一个三赢的局面；每只狗都能从有效的治疗中受益，治疗结果有望帮助其他狗，而治疗结果有望转化为人类更好的治疗结果。此外，狗患 InvUC 的品种相关风险很高（例如，苏格兰梗犬的风险增加了 20 倍）
气候变化下的爱尔兰水资源管理
获奖项目名为：THMs 和农药：隐藏的危害。该项目评估了爱尔兰各地水体中三卤甲烷 (THMs) 和农药的存在情况。THMs 是氯或其他消毒剂与水中的有机物结合时形成的副产品，共四种化学物质。爱尔兰与 THM 相关的膀胱癌病例比例在欧洲排名第三，为 17.2%。欧盟一项调查环境健康的研究发现，在爱尔兰（研究年度内）有 667 人被诊断出患有膀胱癌，其中 115 人与 THM 有关。2 农药是用于消灭对植物或动物有害的昆虫或其他生物的物质。爱尔兰环保局在 2021 年进行的一项调查强调，4.5% 的饮用水供应超过了农药标准。3
介绍 Sonpavde 博士
Sonpavde 博士：我经常被问到的一个问题是：所有膀胱癌患者都需要化疗吗？首先，化疗的设置是什么？我们如何定义这些不同的化疗设置？一种是在手术前或根治性膀胱切除术之前进行的化疗。我们也称之为新辅助化疗，即在我们切除整个膀胱以消除癌症之前进行的化疗。还有辅助化疗或术后化疗，即在我们切除膀胱后进行的化疗，当然，这仅适用于肌层浸润性膀胱癌。我们在切除膀胱之前或之后进行这种化疗的原因是为了杀死隐藏在膀胱以外身体其他地方的微观细胞。因此，我们希望在这些细胞生长并导致转移性疾病之前杀死它们。
HSP90抑制剂与PI3K/mTOR双重抑制剂联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用
目的：本研究旨在研究 17-DMAG（HSP90 抑制剂）和 NVP-BEZ235（PI3K/mTOR 双抑制剂）联合治疗对顺铂耐药人膀胱癌细胞的协同抗肿瘤作用。材料和方法：将表现出顺铂耐药性的人膀胱癌细胞（T24R2）暴露于剂量递增的 17-DMAG（2.5-20 nM）中，联合或不联合 NVP-BEZ236（0.5-4 μM）与顺铂联合使用。通过 CCK-8 分析评估抗肿瘤作用。根据剂量反应研究，使用克隆形成试验和联合指数值评估两种方案之间的协同相互作用。进行流式细胞术和蛋白质印迹分析协同作用机制。结果：17-DMAG 在顺铂敏感细胞（T24）和顺铂耐药细胞（T24R2）中均表现出剂量和时间依赖性的抗肿瘤作用。然而，NVP-BEZ235 的抗肿瘤作用具有自限性。17-DMAG 和 NVP-BEZ235 以 1:200 的固定比例联合使用在顺铂耐药膀胱癌细胞中在较宽剂量范围内均显示出明显的抗肿瘤作用，克隆形成试验显示结果与协同试验相一致。三维分析显示两种药物之间存在很强的协同作用，协同体积为 201.84 μM/mL 2%。Western blot 证实联合用药导致细胞周期 G1 期阻滞和 caspase 依赖性细胞凋亡。结论：HSP90 抑制剂单药治疗及与 PI3K/mTOR 存活通路抑制剂 NVP-BEZ235 联合治疗对顺铂耐药膀胱癌具有协同抗肿瘤作用，导致细胞周期停滞于 G1 期并诱导 caspase 依赖性凋亡通路。
1型糖尿病控制不良的儿童的视神经炎：病例报告
膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。标准的新辅助或转移性疗法曾经是基于顺铂的化学疗法，但由于年龄，肾功能障碍或脆弱，许多患者没有资格。检查点抑制剂（例如Atezolizumab和pembrolizumab）增强了顺铂符合条件的患者的存活率。最初在基于铂的化学疗法后被批准为患者的二线治疗，Nivolumab经FDA批准，用于在检查员274试验后，用于辅助治疗高风险的肌肉炎性尿路上皮癌。这是针对切除的疾病或顺铂不合格的患者的。最近的发展是基质的纳维洛姆单抗对结局的贡献，这是对阿托佐伊珠单抗作为一种单一疗法或肌肉侵入性膀胱癌的组合的持续调查的补充，为改善控制提供了进一步的希望。
3上海法丹大学宗山医院临床科学研究所，中国200032年 *通信：luxiaoling80@126.com（X.L.）; caox@fud
胰腺癌（MSI-H/DMMR）胰腺癌（KRAS P.G12C突变体）胶质母细胞瘤（复发）SCLC（复发）（广泛阶段1）食道癌（晚期）NSCLC（晚期）NSCLC（高级）NSCLC（KRAS P.G12C突变体，先前治疗过的SCLC（先前治疗）SCLC（广泛的阶段）骨癌（广泛的阶段）癌症癌症（广泛的阶段）癌症癌症（不可切除的）肝细胞癌（不可切除的）膀胱癌（异常FGFR）胃癌（HER2+）NSCLC（EGFR/ALK/ALK野生型）胃/食管/食管/食管癌（PD-L1+，PD-L1+，HER2- HER2- HER2-诊断/转移癌症）癌（不可切除的）宫颈癌（晚期）膀胱癌（晚期）胶质母细胞瘤（BRAF V600E突变体）子宫内膜癌（晚期）肝细胞癌（无法切除的）乳腺癌（三重阴性）乳腺癌（三重阴性）膀胱癌（晚期/转移性）宫颈癌（持续性癌症）癌症（持续性癌症）癌症（野生）癌症（野生癌症）（克克拉氏症） wild type) Endometrial carcinoma (Advanced/relapsed, HER2+) NSCLC (PD-L1+) Melanoma (advanced) Breast cancer (ER+ HER2−) Prostate cancer (Metastatic castration-resistant) NSCLC (EGFR mutant) Endometrial carcinoma (Advanced/relapsed) Melanoma (advanced) Thyroid cancer (BRAF mutant) Colorectal cancer （MSI-H/DMMR）前列腺癌（转移性cast割敏感）乳腺癌（HER2+）黑色素瘤（晚期）前列腺癌（非转移性castration-耐药）