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BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
PARP 抑制剂在前列腺癌治疗中的应用
随着聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂的引入，前列腺癌 (PC) 治疗已达到一个里程碑。PARP 抑制剂 (PARPi) 可诱导单链和/或双链 DNA 断裂，导致缺乏功能性同源重组基因的癌细胞发生合成致死。大约 20% 至 25% 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者存在 DNA 损伤修复基因突变，无论是体细胞突变还是生殖细胞突变。PARPi 在这些患者中的成功促使人们研究其在被归类为“BRCAness”的肿瘤中的潜力，BRCAness 指的是没有生殖细胞 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤。此外，有人提出雄激素受体信号传导与 PARPi 的合成致死之间存在联系。将基因突变测试纳入 PC 治疗算法是迈向精准和个性化医疗的重要一步，标志着该领域的首次尝试。本综述的目的包括了解 PARPi 在单药治疗和联合治疗中的作用机制、探索患者选择标准、讨论导致其获批的关键研究以及展望未来前景。然而，仍有许多未解问题，包括确定最能从 PARPi 中获益的患者群体、确定是将 PARPi 作为单药治疗还是联合治疗，以及找到在晚期或局部疾病中 PARPi 给药的最佳时机。为了解决这些问题，正在进行多项临床试验。
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4.6在小鼠和大鼠以人剂量的400倍的剂量中进行了生育能力，妊娠和泌乳生殖研究，并且没有发现由于头孢菌症引起的生育能力或对胎儿的伤害的证据。在兔子中，剂量高达人类剂量的4倍，没有证据表明致死作用。流产和孕产妇死亡的发生率很高，这是兔子对抗生素诱导的肠道群体变化的敏感性的预期结果。在孕妇中没有足够且控制良好的研究。emzifix，否则不应用于怀孕或哺乳母亲。
“这非常非常奇怪”：一起民事诉讼揭露了艾伦·格林伯格案的新细节，她被刺 20 刀致死，被裁定为自杀
全国自杀预防热线提供 150 多种语言的帮助。请致电 1-800-273-8255 或发送短信 HELLO 至 741741。西班牙语，品牌 1-888-628-9454。如果您是聋人或听力障碍者，请致电 1-800-799-4889。费城自杀与危机中心提供有关抑郁、自残、绝望、愤怒、成瘾和关系问题的指导和评估，电话是 215-686-4420。退伍军人危机聊天电话是 1-800-273-8255，短信是 838255。特雷弗项目为 25 岁及以下的 LGBTQ+ 青年提供危机支持。请致电 1-866-488-7386，发送短信 START 至 678678，或开始聊天。
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。
FEN1 内切酶作为同源重组缺陷人类癌症的治疗靶点
癌症治疗的合成致死策略利用癌症特异性基因缺陷来识别对肿瘤细胞存活至关重要的靶点。本文我们表明，RAD27/FEN1 编码瓣状内切酶 1 (FEN1)，这是一种在 DNA 复制和修复中发挥作用的结构特异性核酸酶，与酿酒酵母基因组不稳定性基因具有最多的合成致死相互作用，是基于抑制剂的方法杀死同源重组 (HR) 缺陷癌症的可用药物靶点。研究表明，小分子 FEN1 抑制剂和 FEN1 小干扰 RNA (siRNA) 可选择性杀死 BRCA1 和 BRCA2 缺陷的人类细胞系，从而证实了 HR 缺陷癌症容易受到 FEN1 缺失的影响。此外，在小鼠中重现了对 FEN1 抑制的不同敏感性，小分子 FEN1 抑制剂降低了药物敏感但无耐药性癌细胞系中形成的肿瘤的生长。FEN1 抑制在敏感和耐药细胞系中均诱导了 DNA 损伤反应；然而，即使去除抑制剂，敏感细胞系也无法恢复和复制 DNA。尽管 FEN1 抑制在敏感细胞中将 caspase 激活到更高水平，但这种凋亡反应发生在 p53 缺陷细胞中，而泛 caspase 抑制剂无法阻断细胞杀伤。这些结果表明，FEN1 抑制剂具有治疗靶向 HR 缺陷癌症的潜力，例如由 BRCA1 和 BRCA2 突变和其他遗传缺陷引起的癌症。
饮食习惯，神经炎症和阿尔茨海默氏病的性别差异之间的关系
由生物膜和抗微生物耐药引起的感染挑战凸显了对与抗生素结合使用的新型抗菌剂的需求，并最大程度地降低了耐药风险。在这项研究中，我们使用与综合唾液样品的hammet（人α-乳糖蛋白对肿瘤细胞的致死作用）研究了肿瘤细胞的致死作用）。小村庄是由于其多靶标的抗菌机制以及其对单个物种病原体的抗生素的协同作用以及耐药性发展的低风险。小村庄和低浓度的阿莫西林的组合显着降低了生物膜的生存能力，而单独的每个小村庄的生存力几乎没有影响。使用整个宏基因组学方法，我们发现该组合促进了与未经处理的样品相比，总体微生物组成的显着转变。合并治疗中的细菌物种中很大一部分是乳酸乳杆菌，一种具有益生菌作用的物种，而仅在未处理的样品中仅在一小部分中检测到它。尽管抵抗组分析表明α多样性没有发生重大变化，但结果表明，在所有处理过的样品中，TEMβ-内酰胺酶基因的存在较低，但未经处理的样品中不存在。我们的研究说明了哈姆雷特（Hamlet）改变阿莫西林对口腔微生物组的影响，并有利于合并后所选益生菌细菌的生长。这些发现扩展了对村庄和抗生素对靶病原体的综合作用的先前知识，以包括对人来源的多菌粒生物膜的潜在调节作用。
阿片类药物使用障碍缓解策略 - 莱特县
与护理计划的联系 药物过量致死率评估 利用 PDMP 数据进行公共卫生监测并公开传播结果 使用 PDMP 数据指导临床实践并提高患者安全性 学术详述 开展药物过量沟通活动 减少耻辱感的活动 对于医院来说，抗击阿片类药物流行的蓝图 阿片类药物危机：医院预防和应对 疼痛管理最佳实践 跨机构工作组报告 预防阿片类药物过量的循证策略：美国的有效方法 新生儿戒断综合征 (NAS) 路线图 阿片类药物使用障碍预防手册
拨款用于确定新的可用药物靶点......
纽约，2024 年 1 月 29 日——德格雷戈里奥家族基金会在托里海岸基金会胃食管研究者网络计划 (GEMINI) 的支持下，向丹娜—法伯癌症研究所的 Eric S. Fischer 博士颁发了 20 万美元奖金，用于发现胃食管癌中新的蛋白质降解靶点。根据结果，这笔拨款可能会增加到 50 万美元。食管胃癌具有极高的致死率，尽管对某些患者而言，免疫疗法等治疗方法取得了进展，但对于大多数患者而言，仍缺乏靶向疗法和其他适当的治疗选择。
埃博拉病毒与 SARS-CoV-2：相似之处与不同之处
埃博拉病毒和 2019 年新型冠状病毒 SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒 2）在起源上有许多相似之处，尽管传播、发病率和死亡率有很大差异。这两种病毒都是人畜共患病原体，被认为起源于蝙蝠。埃博拉病毒的中间宿主包括灵长类动物、羚羊和各种啮齿动物，与这些动物接触会导致人类感染。截至本文撰写时，SARS-CoV-2 的中间宿主仍是一个谜，尽管穿山甲可能与此有关。埃博拉病毒病通过直接接触体液传播，不被认为是一种空气传播疾病。 SARS-CoV-2 是一种呼吸道感染，具有高度传染性（比以前的 SARS-CoV 和 MERS-CoV 更具传染性，这两种 β 冠状病毒分别导致严重急性呼吸道综合征或 SARS 和中东呼吸综合征）并通过空气传播。另一个主要区别在于病理学和死亡率。扎伊尔埃博拉病毒株致死率为 90%，最终被控制在小范围的区域，而截至本文撰写时，SARS-CoV-2 的致死率在不同国家之间存在明显差异（从土耳其的 2.1% 到意大利和比利时的 12.8%），不过确切的病死率仍然未知。大多数 SARS-CoV-2 病例无症状或表现为类似普通感冒或流感的轻微疾病（COVID-19），这使得控制感染变得困难。感染者可能会以为自己得了季节性感冒，然后与他人接触并前往疾病可能传播的新地区。这导致 COVID-19 成为一种流行病，目前正在全球蔓延。因此，在未来几个月内，可能会得出对这两种感染进行更精确比较的最终结论。