XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System药物性
鉴定恶性疟原虫的红细胞侵袭途径中的潜在药物靶标
摘要红细胞侵袭阶段在恶性疟原虫中在繁殖，性测定和耐药性中起着关键作用。为了确定红细胞侵袭阶段中的关键基因和途径，使用了W2MEF菌株的基因集（GSE129949）和RNA-SEQ计数数据进行进一步分析。进行了一项综合生物启动研究研究，以审查基因作为潜在的药物靶标。487差异表达的基因（DEG）具有调整后的P值<0.001富含47个基因本体论（GO）项，这些术语基于超几何分析P值<0.01。蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析是使用具有较高置信度相互作用的DEG进行的（PPI评分阈值= 0.7）。MCODE和CYTOHUBBA应用程序用于定义轮毂蛋白，并根据多个拓扑分析和MCODE分数对它们进行排名。此外，通过使用MPMP数据库中的322个基因集进行基因集富集分析（GSEA）。通过领先分析确定了多个重要基因集中涉及的基因。我们的研究确定了编码蛋白质的六个基因，这些基因可能是与蛋白质侵袭阶段有关的潜在药物靶标，与MerozoITE的运动性，细胞周期调节，G依赖性蛋白激酶磷酸化，微蛋白蛋白的控制，微管组装的控制和性承诺有关。根据DCI（药物置信度指数）和预测结合口袋的值计算这些蛋白质的可药物性。表现出最好的结合袋值的蛋白质受到深度学习的虚拟筛选。该研究以抑制剂鉴定的蛋白质的药物结合评分来确定最佳的小分子抑制剂。
细胞内选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）是针对患有重大疾病的个体的最常见的治疗方法。在SSRI结合5-羟色胺转运蛋白（SERT）之前或之后发生的治疗机制的理解很少，部分是因为在活细胞中SSRI的细胞和亚细胞药物性特性上不存在研究。我们使用针对质膜，细胞质或内质网（ER）的新的基于基于强度的药物感应荧光记者（ER）研究了依此所和氟西汀。我们还使用了细胞和磷脂膜内药物的化学检测。这些药物在神经元细胞质中达到平衡，并且ER的浓度与外部施加溶液的浓度大致相同，其中几个S（依然瓜）或200 - 300 s（氟西汀）的时间常数。同时，这些药物在脂质膜中积聚18倍（依然拉列型）或180倍（氟西汀），可能是由于更大的因素。两种药物都会在冲洗过程中迅速离开细胞质，管腔和膜。我们合成了两个SSRI的膜 - 覆盖季胺衍生物。基本衍生物在膜，细胞质和ER中大大排除。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。2.4 h。它们比SSRI（分别为依他丙啶或氟西汀衍生物）抑制SERT转运电流的六倍或11倍，可提供有用的有用的探针，以区分分室化的SSRI效应。尽管我们的测量值比SSRI的治疗滞后滞后速度快，但这些数据表明，在治疗效应或抗抑郁药中断综合征中，细胞器或膜内的SSRI - SERT相互作用可能起着作用。
免疫检查点抑制剂标记物
摘要 背景 迫切需要免疫检查点抑制剂相关急性肾小管间质性肾炎 (ICI-肾炎) 的非侵入性生物标志物。由于 ICI 阻断了包括细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 在内的免疫检查点通路，我们推测，先前在先天性 CTLA4 缺乏症患者中定义的免疫失调生物标志物，包括可溶性白细胞介素-2 受体 α (sIL-2R) 升高和外周血中 B 细胞和 T 细胞失调的流式细胞学细胞标志物可能有助于诊断 ICI-肾炎。方法回顾性研究确诊为 ICI-肾炎的患者队列，并与三组前瞻性纳入的对照队列进行比较：接受 ICI 治疗且未发生免疫相关不良事件的对照、未接受 ICI 且发生血流动力学急性肾损伤 (血流动力学 AKI) 的患者以及未接受 ICI 且经活检证实患有其他原因引起的急性间质性肾炎 (非 ICI-肾炎) 的患者。使用 Wilcoxon 秩和检验或 Kruskal-Wallis 检验比较各组间的 sIL-2R 水平和流式细胞术参数。生成受试者工作特征曲线，以确定 sIL-2R 和流式细胞术生物标志物在诊断 ICI-肾炎中的准确性。使用存档的活检样本研究了患肾中 T 细胞活化的下游影响，以评估 ICI 肾炎患者与其他原因引起的药物性肾炎、急性肾小管损伤和组织学正常对照相比的 IL2RA、IL-2 信号和 T 细胞受体信号基因表达。结果 ICI 肾炎患者 (N=24) 外周血 sIL-2R 水平显着高于接受 ICI 治疗的对照 (N=10) (中位数 0.8 倍 ULN，IQR 0.5–0.9，p<0.001) 和血流动力学 AKI 对照 (N=6) (中位数 0.9 倍 ULN，IQR 0.7–1.1，p=0.008)。与接受 ICI 治疗或血流动力学 AKI 的对照组相比，sIL-2R 临界点为 1.75 倍 ULN，可高度诊断为 ICI-肾炎（曲线下面积 >96%）。通过外周血流式细胞术分析，与接受 ICI 治疗的对照组相比，绝对 CD8+T 细胞、CD45RA+CD8+ T 细胞、记忆性 CD27+B 细胞较低以及浆母细胞扩增是 ICI-肾炎的显著特征。IL2RA、IL-2 信号传导和
引文 Kurushima S、Koga T、Umeda M、Iwamoto N、Miyashita R、Tokito T、Okuno D、Yura H、Ishimoto H、Kido T、Sakamoto N、Ueki Y、Mukae H 和 Kawakami
类风湿关节炎 (RA) 是一种以慢性关节炎为特征的炎症性自身免疫性疾病，常伴有关节外影响，如间质性肺病 (ILD)。RA 相关 ILD (RA-ILD) 是一种严重的并发症，可影响预后 ( 1 , 2 )。尽管生物制剂抗风湿药 (bDMARDs) 和 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 的出现扩大了 RA 的治疗选择，但 RA-ILD 的最佳治疗方法仍未确定 ( 3 , 4 )。值得注意的是，一些研究强调，在患有 ILD 的 RA 患者中使用抗风湿药物时，需要注意呼吸道感染和药物性肺损伤的风险 ( 5 , 6 )。目前，阿巴西普（一种细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4) 胞外结构域与人 IgG1 Fc 区融合蛋白）被认为是治疗伴有 ILD 的 RA 患者最合理的选择 ( 7 )；然而，最近的报告表明，JAKi 对 RA-ILD 疾病行为的影响方面的有效性和安全性可能与阿巴西普相当 ( 8 , 9 )。与 RA-ILD 进展或急性加重有关的因素包括寻常型间质性肺炎 (UIP) 模式、用力肺活量下降、吸烟和抗环瓜氨酸蛋白抗体 (ACPA) 高滴度 ( 10 , 11 )。此外，与新发 RA-ILD 相关的危险因素包括高龄、男性、吸烟、类风湿因子和 ACPA 高滴度以及关节炎活动性控制不佳 (12-14)。上皮-间质转化 (EMT) 是一个关键的生理过程，在此过程中上皮细胞失去极性并转变为间质表型。上皮细胞标志物 E-钙粘蛋白的下调和间质标志物 N-钙粘蛋白的上调（也称为钙粘蛋白转换）是 EMT 的特征 (15,16)。尽管 EMT 具有重要的生理意义，但它也与各种病理状态有关，尤其是在细胞损伤和慢性炎症后 (17)。事实上，EMT 被认为是 RA-ILD 发病机制中的关键过程之一，类似于导致特发性肺纤维化的事件（18）。人类肺泡 II 型细胞的体外研究表明，转化生长因子-b 和白细胞介素 (IL)-6 等因子治疗可诱导 EMT，据报道，阻断 JAK/STAT 信号通路可抑制 EMT（19）。然而，治疗 RA 的主要药物甲氨蝶呤 (MTX)（20）对 EMT 的影响仍未得到充分探索。本研究的目的是比较用 JAKi 或 bDMARDs 治疗的 RA-ILD 患者胸部计算机断层扫描 (CT) 图像的时间变化，并确定与影像学上 RA-ILD 恶化相关的因素。此外，我们通过体外研究 JAKi 和 MTX 治疗对 RA-ILD 患者纤维化状态的可能作用机制，研究了它们对 IL-6 诱导的肺泡上皮细胞 EMT 的影响。我们的研究结果揭示了 JAKi 和 MTX 治疗抑制 RA-ILD 进展的潜力。