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EPAC1对AM-001的药理抑制可阻止细胞中的SARS-COV-2和ANPAREZA病毒复制
摘要：COVID-19大流行的特殊影响刺激了对抗病毒分子的强烈搜索。宿主靶向的抗病毒分子具有呈现广谱抗病毒活性的潜力，并且被认为选择抗性病毒的可能性较小。在这项研究中，我们研究了AM-001施加的抗病毒活性，AM-001是EPAC1的特定药理抑制剂，这是一种由环状AMP（CAMP）直接激活的宿主交换蛋白。cAMP敏感的蛋白质，EPAC1调节了各种生理和病理过程，但其在SARS-COV-2和流动性中的作用尚未研究。在这里，我们提供的证据表明，EPAC1特异性抑制剂AM-001在人肺Calu-3细胞系和非洲绿色猴子Vero细胞系中对SARS-COV-2发挥有效的抗病毒活性。我们观察到浓度依赖性抑制SARS-COV-2传染性病毒颗粒和病毒RNA在AM-001处理的细胞的上清液中释放，这与对细胞活力的显着影响无关。此外，我们将AM-001鉴定为Calu-3细胞中流胞病毒病毒的抑制剂。完全将EPAC1抑制视为对病毒感染的有希望的治疗靶标。
肿瘤细胞中MHC-1表达的药理诱导振兴T细胞抗肿瘤免疫
1 Poznan技术大学材料技术研究所，Piotrowo 3 Str。，61-138 Poznan，波兰； jacek.andrzejewski@put.poznan.pl 2 Nanyang Technological University材料科学与工程学院，新加坡Nanyang Avenue 50号，新加坡639798； subhasis.das@ntu.edu.sg（S.D.）; vitali@ntu.edu.sg（v.l。）3加拿大N1G 2W1的Guelph Guelph University，Guelph大学工程学院； mohanty@uoguelph.ca（A.K.M. ）; mmisra@uoguelph.ca（M.M.） 4生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物农业部，植物科学大楼，圭尔夫大学，圭尔夫大学，圭尔夫50号，加拿大N1G 2W1，加拿大N1G 2W1，shaanxi科学与技术大学的Bioresources化学与材料工程学院，shaanxi科学技术大学，西安710021，中国； xyyou@sust.edu.cn *通信：lptan@ntu.edu.sg（l.p.t. ）; boonpeng.chang@ntu.edu.sg（B.P.C.）3加拿大N1G 2W1的Guelph Guelph University，Guelph大学工程学院； mohanty@uoguelph.ca（A.K.M.）; mmisra@uoguelph.ca（M.M.）4生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物生物农业部，植物科学大楼，圭尔夫大学，圭尔夫大学，圭尔夫50号，加拿大N1G 2W1，加拿大N1G 2W1，shaanxi科学与技术大学的Bioresources化学与材料工程学院，shaanxi科学技术大学，西安710021，中国； xyyou@sust.edu.cn *通信：lptan@ntu.edu.sg（l.p.t.）; boonpeng.chang@ntu.edu.sg（B.P.C.）
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡
分子表示学习（MRL）长期以来在药物发现和材料科学领域至关重要，并且由于自然语言处理（NLP）和图形神经网络（GNN）的发展，它取得了重大进展。nlp将分子视为一维顺序令牌，而GNN则将它们视为二维拓扑图。基于通过不同的消息传递算法，GNN在检测化学环境和预测分子特性方面具有各种性能。在此，我们提出了定向的图形注意力网络（D-GAT）：具有定向键的表达性GNN。我们策略成功的关键是按照指示图处理分子图，并通过缩放的点 - 产物注意机制来更新键状态和原子状态。这使模型可以更好地捕获分子图的子结构，即官能团。与其他GNN或消息传递神经网络（MPNN）相比，D-Gats的表现优于15个重要分子属性预测基准中的13个。
利用长的非编码RNA和圆形RNA作为三阴性乳腺癌治疗的药理靶标
摘要：乳腺癌是全球女性癌症死亡最常见的原因之一。特别是三阴性乳腺癌（TNBC）代表了最具侵略性的乳腺癌亚型，因为它的特征是没有分子靶标，因此使其成为孤儿的恶性肿瘤类型。必须发现新分子可药靶标的是提高治疗成功。在这种情况下，非编码RNA代表了调节癌症的机会。它们是显然没有蛋白质编码潜力的RNA分子，已经证明已经在细胞中发挥关键作用，参与了不同过程，例如增殖，细胞周期调节，凋亡，迁移，迁移和疾病，包括癌症。可以肯定的是，它们可以用作未来TNBC个性化疗法的靶标。此外，非编码RNA的独特特征使它们成为可靠的生物标志物来监测癌症治疗，从而监测复发或化学抗性，这是TNBC中最具挑战性的方面。在本综述中，我们专注于长期非编码RNA（LNCRNA）和循环RNA和圆形RNA（CIRCRNA）的致癌或造成抑制作用的作用，主要参与TNBC，强调了它们的作用方式，并将其潜在的作用描述为潜在的生物标志物和/或针对新的非编码RNNA-NORDECED READICTRICTICTICTRAICT。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的药理抑制剂通过靶向作用诱导免疫原性细胞死亡
1. 免疫原性细胞死亡：建立抗肿瘤免疫反应 10 1.1 调节性细胞死亡 10 1.1.1 细胞凋亡 10 1.1.2 坏死性凋亡 10 1.1.3 细胞焦亡 11 1.1.4 铁死亡 11 1.1.5 自噬性细胞死亡 12 框 1 .内在和外在凋亡 12 1.2 免疫原性细胞死亡 14 1.2.1 ATP，募集树突状细胞的基石 15 1.2.2 ANXA1，树突状细胞的指南针 16 1.2.3 钙网蛋白暴露引导肿瘤细胞摄取 17 1.2.4 HMGB1-TLR4 相互作用控制肿瘤抗原加工 18 1.2.5 ATP 的双重作用，从树突状细胞募集到 T 细胞启动 19 1.2.6 CXCL10，I 型干扰素的下游，募集/保留 T 细胞 19 表 1 . 免疫原性细胞死亡诱导剂（改编自 45 ） 21 1.3 ICD 诱导的肿瘤生长控制：体内证据 25 框 2 . ICD 背后的应激反应 28 1.4 ICD 的临床意义 30 1.4.1 ICD 作为化疗成功的预测因素 30 1.4.2 放射诱导的远隔效应 31
胃肠道区域靶向口服给药技术进展 - 生理、病理生理和药理因素的影响
口服途径是迄今为止胃肠道最常见的给药途径，既可用于全身给药，也可用于治疗局部胃肠道疾病。由于口服途径易于使用、无创和方便自行给药等优点，它是患者最喜欢的途径。还可以设计配方来增强药物向上或下胃肠道特定区域的输送。尽管口服途径具有明显的优势，但药物输送可能具有挑战性，因为人体胃肠道复杂且显示出许多影响药物输送的生理屏障。这些挑战包括药物稳定性差、药物溶解性差以及药物透过粘膜屏障的渗透性低。克服这些问题的尝试集中在提高对健康和患病状态下胃肠道生理学的理解上。人们还探索了创新的药物方法，以改善胃肠道的区域药物靶向性，包括纳米颗粒制剂。本综述将讨论影响口服给药途径药物输送的生理、病理生理和药学因素，以及传统和新型药物输送方法。还将讨论新制剂的转化挑战和开发方面。
基于证据的临床实践指南，用于青少年，成人和老年人急性牙齿疼痛的药理管理
背景。A panel convened by the American Dental Association Science and Research Institute, the University of Pittsburgh, and the University of Pennsylvania conducted systematic reviews and meta-analyses and formulated evidence-based recommendations for the pharmacologic management of acute dental pain after simple and surgical tooth extraction(s) and for the temporary management (ie, de fi nitive dental treatment not immediately available) of toothache associated with pulp and青少年，成年人和老年人的根尖疾病。审查的研究类型。小组进行了4次系统评价，以确定阿片类和非阿片类镇痛药，局部麻醉剂，皮质类固醇和局部麻醉对急性牙齿疼痛的影响。小组使用建议，评估，开发和评估方法的评分来评估证据的确定性和建议，评估，开发和评估证据到决策框架的评分，以提出建议。结果。使用最佳的证据，面板提出了建议和良好的实践声明。与阿片类药物相比，有利于使用非阿片类药物的有益的净余额。尤其是，单独或与对乙酰氨基酚结合使用的非甾体抗炎性药物可能会提供比阿片类药物更有利的安全性可减轻疼痛。结论和实际含义。非阿片类药物是第一线治疗，用于拔牙后急性牙齿疼痛和牙痛的临时治疗。当第一线治疗不足以减轻疼痛或禁忌非甾体类抗炎药时，应保留阿片类药物的使用。临床医生应避免常规使用阿片类药物的案例处方，并在向青少年和年轻人开处方时要格外小心。
一个免疫系统发挥了许多作用：免疫系统在慢性疼痛和阿片类药理中的动态作用
从急性到慢性疼痛的过渡是全球个人，社会和医疗体系的持续主要问题。很明显，慢性疼痛是一种复杂的多维生物学挑战，困扰着疼痛管理的困难，特别是阿片类药物的使用。近年来，免疫系统在慢性疼痛和阿片类药理学中的作用已成为最前沿。作为细胞，组织和器官的高度动态和多功能的网络，免疫系统位于显微镜水平上，以改变伤害感受并驱动基础慢性疼痛和阿片类药物使用的结构适应性。在这篇综述中，我们强调需要了解免疫系统的动态和适应性特征及其在慢性疼痛的过渡，维持和解决中的作用。免疫系统与多个生理系统的复杂多维相互作用可能为临床管理和治疗慢性疼痛的新目标提供新的变革性见解。
研究论文整合网络药理学，分子对接和实验验证，以探索槲皮素的药理机制
慢性非治疗糖尿病伤口（DW）对社会和个人都构成了挑战。先前的研究表明，饮食中等的槲皮素（QCT）有益于预防糖尿病并发症，包括非治疗DW。但是，很少有研究研究了针对DW的QCT相关分子机制。在本研究中，我们首先将网络药理学与分子对接和实验验证进行了研究，以研究与QCT相关的治疗靶标和治疗DW的机制。最后，从在线数据库中获得了191个与QCT相关的靶标和1750个与DW相关的致病靶标。删除重复项后，最终确定了槲皮素的90个潜在的治疗靶标。此外，预测7个具有较高程度的目标，包括IL-6，EGFR，SRC，TNF，AKT1，JUN和MMP9作为QCT的中央治疗靶标，用于治疗DW。功能富集分析表明，QCT施加了强大的多白素调节活动。此外，KEGG富集分析表明，糖尿病并发症中的几种信号通路，包括年龄板信号通路IL-17，PI3K-AKT，TNF，HIF-1，VEGF，被预测为治疗DW处理DW的QCT的关键调节剂。分子对接结果表明，QCT与预测靶标具有强大的结合活性。结合了网络药理学与实验验证，我们首次系统地研究了与DW处理的QCT相关性治疗靶标和潜在途径。此外，验证实验表明QCT可能会显着减弱炎症细胞因子的表达，并且PI3K-AKT信号传导途径的调节可能是QCT药理机制以治疗DW的重要机制。我们的研究可能为DW治疗提供理论基础。