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World File Search System蛋白质
目标蛋白质降解概况
截至 2024 年 9 月，我们组建了一个包含 256 种靶向蛋白质降解剂 (TPD) 的综合数据库，涵盖所有研究、临床前、临床开发和上市资产。核心来源。我们使用 EvaluatePharma 数据库汇编了我们的初始资产集。为了识别相关资产，我们根据 EvaluatePharma 整体研发管线数据库的“作用机制”或“药物类别”列中的关键词（“降解剂”、“PROteolysis Targeting Chimera”、“PROTAC”、“BiDAC”、“免疫调节药物”、“IMiD”、“Cereblon E3 连接酶调节药物”、“CELMoD”、“SERD”、“分子胶”、变体）对数据库进行了过滤。验证。我们手动将生成的数据库与公司网站进行交叉检查，以将该机制归类为 TPD，结果删除了约 20 种被错误归类为 TPD（例如抑制剂、激动剂、抑制剂）的资产。为了验证我们的列表是否是最新的，我们使用相同的 TPD 关键词扫描了最近的新闻稿、会议报告、学术出版物和公司网站。这次扫描增加了两个最近进入临床的资产，并删除了六个最近已停止的资产。鉴于 EvaluatePharma 的捕获偏差，我们预计研究、临床前和美国/欧盟以外资产的覆盖率会较低。技术。对于归类为 TPD 的资产，我们根据技术将其分为当前一代、下一代和未指定。当前的技术有：分子胶（包括 IMiD 和 CELMoD）；异双功能降解剂（包括直接募集普遍表达的 E3 连接酶的小分子异双功能降解剂，例如 PROTAC）；选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。正在研发的下一代技术有：降解剂-抗体偶联物 (DAC)；细胞外蛋白的分子降解剂 (MoDE)；伴侣介导 (CHAMP)；自噬 (AUTAC)。请注意，根据分子结构和机制，雌激素受体降解剂被归类为 SERD 和异双功能降解剂；例如，elacestrant 被归类为 SERD，而 vepdegestrant 被归类为异双功能降解剂。另请注意，鉴于计划启动与自噬研究状态之间的比较，三种结构未公开的异双功能“自噬刺激剂”被归类为 AUTAC，但可能是类似的自噬技术（例如 ATTEC）。开发阶段。“已批准”资产目前已获批准。“临床”资产目前处于 I-III 期临床试验阶段，使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站确定。“研究”资产目前正在积极研究或临床前开发中，使用新闻稿和/或公司网站确认。治疗领域。对于上市资产，我们使用批准新闻稿和药物说明书手动确认治疗领域。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认治疗领域；如果某项资产存在多项临床试验，则使用最先进的试验来确定治疗领域。对于研究和临床前资产，我们从 EvaluatePharma 数据库中提取治疗领域。治疗领域被合并为资产数量最多的三个类别（癌症、神经病学和免疫学），然后是“其他”，包括泌尿道、感染、呼吸道、皮肤、糖尿病、胃肠道、肌肉骨骼、肝脏、血液、心血管、泌尿道和其他（每种有 1-5 个资产）。目标。对于已上市资产，我们使用批准新闻稿和药品说明书手动确认目标蛋白。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认目标蛋白。对于研究和临床前资产，目标蛋白是根据“作用机制”和“药物类别”字段中的关键词的人工检查来确定的，例如 SMARCA2 降解剂、α-突触核蛋白 (SNCA) 降解剂，并辅以公司网站、新闻稿和 Citeline。
用Jmol探索蛋白质和核酸
访问蛋白质数据库（PDB）并下载结构文件并使用分子建模程序显示它们已成为生物化学家必不可少的技能。研究蛋白质的研究人员通常需要检查蛋白质的三维结构，以计划实验和解释数据。其他实验可能依赖有关蛋白质结构结构的信息以及保守序列基序的存在。制药公司使用蛋白质3-D结构来帮助设计将与蛋白质相结合的药物。获得生物化学学位的学生应该具有某种使用PDB并在计算机上可视化和操纵3-D分子结构的能力。此外，交互式分子图形对于帮助学生了解蛋白质和核酸的结构可能具有很高的价值。教科书中的静态数字如果设计良好，但仅是一定程度。观看动画比文本图形更具洞察力，但不如学生控制分子显示方式的互动练习。
se（3）蛋白质结构的扩散模型
蛋白质结构预测场通过蛋白质折叠模型（例如α2和Esmfold）进行了深入的学习革命。这些模型可以快速进行计算机预测，并已整合到从头蛋白设计和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）预测中。然而，这些模型无法估计取决于构象分布的生物学相关特征。扩散模型是一种新型的生成模型，已经开发出来学习构象分布并应用于从头蛋白质设计。有限的工作是对蛋白质结构插入的有限工作，在该蛋白质结构上，通过同时调节其序列和其余结构来恢复蒙版的截面。在这项工作中，我们提出了构架的iff i n p ain t ing（frameDipt），这是一种蛋白质授予的广义模型。这对于T细胞很重要，鉴于互补性确定区域（CDR）环的超变量性。，我们评估了T细胞受体的CDR回路设计模型，并通过有限的训练数据和可学习的参数获得了与蛋白烯剂的可比预测准确性和RFDiffusion。与确定性结构预测模型不同，框架捕获了不同区域和结合状态的构象分布，突出了生成模型的关键优势。模型和推理代码已发布1。
无折叠的蛋白质response-a double-ed-edged-sword-for- ...
摘要：有效的大脑功能需要多达总氧气摄入量的20％才能支持正常的神经元细胞功能。这种氧的使用水平会导致自由基的产生，因此可能导致氧化应激，并可能导致与年龄相关的认知衰减，甚至神经退行性疾病。该系统的调节需要一个复杂的监视网络以维持适当的氧气稳态。此外，大脑中线粒体的高含量具有升高的葡萄糖需求，因此需要正常的氧化还原平衡。维持这种情况是由适应性应激反应途径介导的，该途径允许细胞存活氧化应激并最大程度地减少细胞损伤。这些应力途径依赖于内质网（ER）的适当功能以及展开的蛋白质反应（UPR）的激活，这是一种导致正常ER功能和细胞存活的细胞途径。有趣的是，UPR具有两个相反的信号通路，一种促进细胞存活，一种诱导细胞凋亡。在这篇叙事综述中，我们讨论了UPR信号通路的相对作用，以及对这些压力途径的更好理解如何有可能允许开发有效的策略，以防止与年龄相关的认知衰减以及治疗神经退行性疾病。
抗氧化剂和蛋白质的研究进度...
摘要。白内障主要是由衰老或基因突变引起的，是全球失明的主要原因。随着老年人的增加，白内障患者的数量预计会迅速增长。目前，用人工晶状体代替晶状体的白内障手术是主要治疗方法。然而，手术有几个缺点，包括经济负担和并发症，例如炎症，炎性疾病，黄斑水肿和后囊状无凝聚。因此，制定有效的非手术治疗策略对患者和公共卫生都有益。从机械上讲，白内障的形成可能是由于各种原因，但主要是由氧化应激引发和促进的，并且与结晶蛋白聚集密切相关。在本综述中，检查了当前对抗毒药药物的研究进程，包括抗氧化剂和蛋白质聚集抑制剂。它总结了通过细胞凋亡和蛋白质聚集抑制来预防和治疗白内障的策略，同时讨论了它们的局限性和进一步的前景。
蛋白质组分析技术-I
Edman降解是通过从肽链的氨基端依次去除一个残基来纯化蛋白质的过程。为解决通过水解条件损害蛋白质的问题，Pehr Edman创造了一种新的标记和切割肽的方法。埃德曼（Edman）想到了一次仅删除一个残留物的方法，这并没有损害整体测序。这是通过添加异硫氰酸苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯甲酸苯基苯基苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酰胺的衍生物来完成的。然后在不太苛刻的酸性条件下裂解N末端，从而产生苯基噻吩家（PTH） - 氨基酸的环状化合物。可以重复其余残基的方法，一次将一个残基分开。Edman降解非常有用，因为它不会损害蛋白质并允许在更少的时间内对蛋白质进行测序。
从DNA构造到1天的蛋白质
图2。吉布森组装反应效率和准确性对反应时间的依赖性。（a）与吉布森组装反应混合物转化的大肠杆菌菌落形成的比较。数据代表具有标准偏差的平均CFU计数（n = 9）。（b）RCA反应使用吉布森组装克隆产物作为模板产生。使用Quant-IT PICOGREEN DSDNA测定试剂盒对反应产量进行定量。数据表示标准偏差（n = 3）的平均值。（c）使用插入片段侧面的载体特异性引物对大肠杆菌转化体进行群落PCR筛选。用SYBR安全染料将等量的PCR产物加载在1％的E-E-Gel琼脂糖凝胶上。m：e-gel 1 kb Plus Express DNA梯子用作分子大小标准，NC：由无插入的矢量组成的负对照，NTC：非板块对照。
利用蛋白质语言模型通过少量学习实现蛋白质的快速进化
1 医学系 医学工程分部 哈佛医学院 布莱根妇女医院 美国马萨诸塞州 波士顿 02115 2 麻省总医院 基因与细胞治疗研究所 麻省理工学院 剑桥 02139 3 病毒学和疫苗研究中心 哈佛医学院 贝斯以色列女执事医疗中心 美国马萨诸塞州 波士顿 02115 4 生物工程系 麻省理工学院 剑桥 02139 5 圣加仑州立医院皮肤病学和过敏学系 瑞士圣加仑 9000 6 麻省理工学院科赫综合癌症研究中心 麻省理工学院 剑桥 02139 7 东京大学工程研究生院化学与生物技术系 东京都文京区本乡 7-3-1 邮编 113-8656 日本 8 东京大学先进科学技术研究中心结构生物学部4-6-1 Komaba, Meguro-ku, Tokyo 153-8904, Japan 9 稻盛科学研究所 620 Suiginya-cho, Shimogyo-ku, Kenya 600-8411, Japan †通讯地址：omar@abudayyeh.science 和 jgoot@mit.edu
调节阿尔茨海默氏病的遗传变异风险如果蛋白质 - 蛋白质
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过PEER REVIVE的认证）Preprint Preprint the版权所有此版本，该版本于2025年2月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.11.25322052 doi：medrxiv preprint
利用蛋白质家族和蛋白质网络数据来识别膀胱癌的新药物
膀胱癌仍然是最常见的癌症形式之一，但小分子的靶向疗法有限。在这里，我们提出了一个计算平台，以确定膀胱癌疗法的新潜在靶标。我们的方法最初利用了一组已知驱动基因的膀胱癌，并结合了来自突变富集的蛋白质结构域家族的预测膀胱癌基因。我们使用蛋白质网络数据丰富了这组基因，以确定一组323个推定的膀胱癌靶标。途径和癌症标志分析强调了推定的机制与先前报道的该癌症的机制一致，并揭示了高度富集潜在驱动因素的蛋白质网络模块，这可能是靶向疗法的良好靶标。21我们潜在的药物靶标由FDA批准的其他疾病的药物靶向 - 其中一些是已知的驱动因素或已经针对膀胱癌（FGFR3，ERBB3，HDAC3，HDAC3，EGFR）。通过在我们内部的CATA内域功能家族（Funfams）中遗传药物映射来确定另外4个潜在的药物靶标。我们的Funfam数据还使我们能够鉴定出不太容易发生副作用的家族的药物靶标，即在结构相似的蛋白质结构域亲属在人类蛋白网络中分散较少。我们提供有关新型潜在癌症驱动基因的信息，以及与预测和已知膀胱癌驱动因素相关的途径，网络模块和标志的信息，我们强调了我们预计可能是药物靶标的驱动因素。