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World File Search System补体
对1型糖尿病生物标志物的系统评价揭示了与补体，脂质代谢和免疫反应有关的循环蛋白质的调节
目的：1型糖尿病（T1D）是由胰腺β细胞的自身免疫性攻击引起的，该肿瘤细胞发展为血糖症和症状性高血糖。当前跟踪这种进化的生物标志物受到限制，并且开发了自身免疫性和用于检测血糖症的自身免疫性和代谢测试的发作的胰岛自身抗体。因此，需要其他生物标志物来更好地跟踪疾病的启动和进展。多项临床研究已使用蛋白质组学来鉴定候选生物标志物。但是，大多数研究仅限于最初的候选鉴定，该识别需要进一步验证，并为临床使用而开发了测定。在这里，我们策划了这些研究，以帮助优先考虑生物标志物进行验证研究，并获得对疾病发育过程中调节过程的更广泛的看法。
mRNA疫苗感应的SARS-COV-2 的免疫力的纵向监测 生物学和治疗学的RNA 多样性的空间模式及其与根际微生物和宿主植物中的环境的关系在高度梯度 有关疫苗诱导的保护相关性的最新更新 基于细胞介导的SARS-COV-2 的基于干扰素-γ释放测定的测试的性能 在严重的Covid-19患者康复一年后，免疫系统的改变持续存在 阿片类药物的多个潜在靶标在治疗COVID -19的急性呼吸窘迫综合征中 基因组编辑技术将有助于未来的粮食安全 关于风湿性心脏病的健康教育 基于书目测量法的体外膜氧合的研究状况和发展趋势 靶向SARS-COV-2 RNA依赖性RNA聚合酶的研究文章：AN 老年癌症患者和Covid-19爆发 使用具有可调折射指数的培养基清除昆虫大脑期间透明度和收缩的比较 o r i g i n a l r e s a a r c h使用活细胞评估癌细胞的钴金属纳米颗粒摄取 针对终端补体途径的药物 hygrip：在双人握力控制任务 重新利用生物学和目标 使用靶向脂质体顺铂 大脑大小，代谢和社会进化
结果：我们的发现表明，在初次疫苗接种后第3至6个月之间，抗尖峰IgG滴度的迅速减弱（血浆和唾液分别减少了1.7倍和2.5倍； p <0.0001）。相反，在此期间，峰值记忆B细胞的频率增加（增加2.4倍； P <0.0001），而尖峰特异性CD4+和CD8+ T细胞的频率在所有评估的功能中保持稳定：细胞毒性，IFN G，IL-2，IL-2和TNF A表达。促进疫苗接种显着改善了血浆和唾液中的抗体反应，并且在中和能力中观察到的最深刻的变化针对当前循环的Omicron变体（增加了25.6倍； P <0.0001）。对于峰值IgG+记忆B细胞（增加2.4倍； P <0.0001）和细胞毒性CD4+和CD8+ T细胞反应（分别增加1.7-和1.9倍； P <0.05），增强疫苗接种的积极作用也很明显。
因子H蛋白家族：补体替代途径的切换器。
fi g u r e 1 fh家族。（a）CFH-CFHR1-5染色体1q32中的基因组组织。每个基因由箭头表示。大型基因组重复用下面的彩色盒子描述。垂直线表示每个基因中外显子的位置。（b）组成FH蛋白家族的不同蛋白的示意图。SCR结构域由圆圈表示，并且为每种蛋白质指示了潜在的糖基化位点（紫色菱形）。蛋白质根据与FH的保护对齐，FHR的SCR上方的数字表示与FH中相应的氨基酸相同的氨基酸的百分比。FH和FHL-1在其序列中是相同的，除了FH中不存在的FHL-1 SCR7（灰色正方形）中的最后4个氨基酸（SFLT）。fh n末端SCR1-4域参与补体调节活动（红色框），而SCR6-8和C端SCR18-20是参与表面识别的域（绿色框）。值得注意的是，FHR与FH表面识别域具有不同程度的保护程度，但没有FHR对FH调节域具有同源性SCR。在此面板中，描述了FHR-1 A和B的两个常见等位基因变体。（c）FHR1，FHR-2和FHR-5的比对在其N末端SCR1-2结构域中显示出高序列相似性，如表示蛋白质之间相同氨基酸百分比所示的数量所示。SCR域1和2包含共享二聚体基序。（d）FHR-3和FHR-4的比对说明其C末端结构域中的高氨基酸序列相似性
针对神经退行性疾病中的补体——ORCA
过去十年中，越来越多的证据表明补体与神经炎症和神经退行性疾病 (NDD) 有关，揭示了补体是这些不同疾病的病理驱动因素。在同一时期，人们对补体调节药物的开发兴趣激增，首先是一些罕见的补体失调疾病，但最近也用于治疗补体参与疾病过程的更常见疾病。到目前为止，人们很少关注抗补体药物在神经退行性疾病中的潜在作用，而且目前还没有出现可以进入中枢神经系统 (CNS) 的药物，而这是大多数 NDD 的先决条件。在这里，我们总结了补体与神经退行性疾病有关的证据，建立了测试抗补体药物的案例，并讨论了如何修改或从头设计药物以抑制神经退行性疾病中的补体。
针对胰腺癌耐药中的补体系统：一种新的治疗方法
摘要 胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大原因。这种高死亡率的原因是胰腺导管腺癌的快速进展和转移以及耐药性的产生。如今，癌症免疫疗法不仅成为治疗各种癌症的有力候选药物，而且也是对抗化学耐药性的有力候选药物。研究表明，补体系统途径在癌症进展和化学耐药性中起着重要作用，尤其是在胰腺癌中。最近的一份报告还表明，几种信号通路在导致胰腺癌化学耐药性方面发挥着重要作用，主要包括核因子 κB、信号转导和转录激活因子 3、c-间充质上皮转换因子和磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B。此外，还已证明补体系统在建立肿瘤微环境中具有非常活跃的作用，这将有助于促进肿瘤发生、进展、转移和复发。有趣的是，补体系统的下游产物已证明直接上调炎症介质，进而激活这些化学耐药途径。因此，针对补体途径可能是对抗胰腺癌药物耐药性的创新方法。在这篇综述中，我们讨论了补体系统途径在胰腺癌药物耐药性中的作用，并特别关注补体作为治疗靶点
定向进化驱动的结构可塑性增加是结合补体凝集素途径阻断 MASP 抑制剂肽的先决条件
摘要：MASP-1 和 MASP-2 是补体凝集素途径的关键激活蛋白酶。第一种特异性甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 (MASP) 抑制剂已通过噬菌体展示从 14 个氨基酸向日葵胰蛋白酶抑制剂 (SFTI) 肽开发出来，产生了基于 SFTI 的 MASP 抑制剂 SFMI。在这里，我们展示了我们分析的 MASP-1/SFMI1 复合物的晶体结构，并将其与其他现有的 MASP-1/2 结构进行了比较。刚性骨架结构长期以来一直被认为是蛋白酶肽抑制剂的结构先决条件。我们发现围绕 P2 Thr 残基组织的疏水簇对于野生型 SFTI 的结构稳定性至关重要。我们还发现，相同的 P2 Thr 可阻止刚性 SFTI 样肽与两种 MASP 的底物结合裂隙结合，因为裂隙被大型守门酶环部分阻断。定向进化通过将 P2 Thr 替换为 Ser 消除了这一障碍，为 SFMI 提供了高度的结构可塑性，这对 MASP 抑制至关重要。为了更深入地了解基于 SFMI 的 MASP-2 抑制的结构标准，我们系统地修改了 MASP-2 特异性 SFMI2，方法是封端其两个末端并用不同长度的硫醚接头替换其二硫键。通过这样做，我们还旨在生成一种多功能支架，该支架可抵抗还原环境并在含有外肽酶的生物环境中具有更高的稳定性。我们发现，抗还原的二硫键取代的 L-2,3-二氨基丙酸 (Dap) 变体具有接近天然的效力。由于 MASP-2 与 COVID-19 患者危及生命的血栓形成有关，我们的合成、选择性 MASP-2 抑制剂可能成为相关的冠状病毒候选药物。■ 简介
compstatins：临床C3靶向补体抑制的曙光
尽管对补体系统作为各种临床状况的主要贡献，但治疗性阿森纳仍然很少。在2007年引入抗C5抗体，在靶向靶向疗法中提出了信心。但是，很明显，对后期效应子产生的抑制可能不足以使多因素组成疾病。因此，在C3激活水平上的上游干预已被认为是有希望的。Compstatin家族的C3抑制剂Pegcetacoplan在2021年获得了C3靶向治疗的批判性验证。这篇评论描述了Compstatin家族从其学术起源到诊所的演变，并强调了这种有前途的药物类在补体疾病中的当前和潜在的未来应用。
单核细胞中抗体免疫中抗体同种型的重要性，并使用人类免疫性肿瘤模型进行补体
单克隆抗体（mAb）彻底改变了临床医学，尤其是在癌症免疫疗法领域。现在的挑战是提高缓解率，因为许多患者的免疫疗法仍然失败。增强肿瘤细胞死亡的策略是一个基本目的，但缺乏针对人类肿瘤免疫学的相关模型系统。在此，我们开发了一种临床前人类免疫 - 三维（3D）肿瘤模型（球体），以绘制肿瘤特异性同种型的效率，以改善肿瘤细胞的杀伤。单独或组合不同的抗CD20利妥昔单抗（RTX）同种型，评估了3D球体中人类单核细胞的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性的吞噬作用，并与单层培养物平行，与人类CD20 + B-Cell lymphom的单层培养物平行。我们证明，RTX的IgG3变体比其他同种型具有最大的肿瘤作用，并且当与凋亡诱导的RTX-IGG2同种型型相结合时，治疗效果可以逐渐增强。结果进一步表明，RTX同种型的治疗结果受肿瘤形态和补体抑制剂CD59的表达的影响。因此，人类免疫-3D肿瘤模型是一种临床相关且有吸引力的离体系统，可预测mAb，以在癌症免疫疗法中获得最佳功效。
志贺氏菌 GMMA 疫苗在成人体内诱发的抗体可触发补体介导的血清杀菌活性：第一阶段剂量递增试验及后续加强延长试验的结果
志贺氏菌是继轮状病毒之后，五岁以下儿童中第二大致命性腹泻病，在发展中国家发病率和死亡率都很高。目前，尚无广泛使用的疫苗，而且多药耐药性水平的不断提高使得志贺氏菌成为疫苗开发的重中之重。使用 GMMA 技术开发的针对宋内志贺氏菌 (1790GAHB) 的单组分候选疫苗含有脂多糖 (LPS) 的 O 抗原 (OAg) 部分作为活性部分。该疫苗在早期临床试验中耐受性良好且具有免疫原性。在法国的一项 1 期安慰剂对照剂量递增试验 (NCT02017899) 中，健康成人接种了三剂五种不同疫苗制剂（0.06/1、0.3/5、1.5/25、3/50、6/100 µg OAg/蛋白质）。在原研究之后 2 - 3 年进行的 1 期扩展试验 (NCT03089879) 中，在初次接种系列之前抗体水平无法检测到的已接种过疫苗的个体接受了 1790GAHB 加强剂量 (1.5/25 µg OAg/蛋白质)。对照组是接种了一剂 1790GAHB 的未接种过疫苗的参与者。当前的分析使用针对检测人血清优化的高通量发光血清杀菌活性 (SBA) 检测法评估了从两项研究中收集的血清的功能性。在接种疫苗者中检测到了具有补体介导的杀菌活性的抗体，但在安慰剂接受者中未检测到。SBA 滴度随着 OAg 剂量的增加而增加，在初次接种至少 1.5/25 µg OAg/蛋白质后，反应持续长达六个月。加强剂量在大多数已接种过疫苗的参与者中诱导了 SBA 滴度的大幅增加。观察到 SBA 滴度与抗 S. sonnei LPS 血清免疫球蛋白 G 水平之间的相关性。结果表明，GMMA 是一种有前途的 OAg 递送系统，可用于产生功能性抗体反应和持久的免疫记忆。