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表型的特征和预后，新近诊断的糖尿病患者是Covid-19：Coronado研究的结果
aïda大师，哈德利·穆辛（Hadley Mouhsine），加达·阿蒂亚（Ghada Attia），达米安·卡布雷拉（Damien Cabrera），穆罕默德·贝切克罗恩（Mohamed Benchekroun）等。欧洲药理学杂志，2021，907，第174285页。10.1016/j.ejphar.2021.174285。hal-03417296
儿童扩张型心肌病的基因型-表型见解
扩张型心肌病（DCM）是一种儿童严重心肌病，以左心室或双心室扩大、收缩功能受损为特征，可导致心力衰竭、猝死、血栓栓塞、心律失常等不良后果。本文就儿童DCM基因型和表型研究的最新进展作一综述。随着基因测序技术的发展，DCM的遗传研究取得了长足的进步。研究表明，DCM具有明显的遗传异质性，目前已鉴定出100多个与DCM相关的基因，主要涉及钙离子处理、细胞骨架、离子通道等功能。人类基因组变异与表型相关，DCM表型受整个基因组中大量遗传变异的影响。DCM儿童遗传异质性高，发病早、病情进展快、预后差。儿童扩张型心肌病的遗传结构与成人扩张型心肌病有显著差异，需要通过临床表型分析、家族性共遗传研究和功能验证等方法进行分析。明确基因型-表型关系可提高诊断准确性，改善预后，并指导通过基因检测发现的基因型阳性和表型阴性患者的后续治疗，为精准医疗提供新思路。未来的研究应进一步探索新的致病基因和突变，加强基因型-表型相关性分析，以促进儿童扩张型心肌病的精准诊断和治疗。
VPS13A疾病姐妹的表型变异性（...
绒毛膜 - 全藻细胞增多症（VPS13A疾病）是一种具有广泛表型谱的罕见的多系统神经退行性疾病。它的特征是神经精神症状和棘细胞的存在。然而，葡萄球菌与疾病严重程度之间的关系尚不清楚。诊断SI是通过基因检测确定的。我们提出了两个患有VPS13A疾病的姐妹，每种姐妹都表现出不同的临床表现。年轻人表现出严重的症状，包括耐药性癫痫，神经术的卫生问题，舞蹈和自我杀伤，以及血液涂片中存在痤疮细胞（10％）。基因检测鉴定出VPS13A基因中的纯合同义突变（染色体9：79971783 g> c，外显子55，c.7806g> c，pro2602 =）。相反，姐姐的经验只有控制良好的癫痫发作和肌酸激酶水平升高，外周血涂片中没有棘突细胞，这已经进行了三次。她还拥有VPS13A基因中相同的纯合同义词莫斯突变。
快速肌球蛋白超级增强子通过与肌球蛋白基因的竞争性相互作用决定肌纤维表型
成年肌纤维的收缩特性由其肌球蛋白重链异构体含量决定。在这里，我们通过 snATAC-seq 鉴定出重组快速肌球蛋白基因的位点上有一个 42 kb 的超级增强子。通过 4C-seq，我们发现活性快速肌球蛋白启动子通过 DNA 环路与该超级增强子相互作用，导致每个细胞核中单个启动子的激活。包括超级增强子的位点彩虹小鼠转基因模型重现了成年快速肌球蛋白基因的内源性时空表达。通过 CRISPR/Cas9 编辑原位删除超级增强子表明其在控制相关快速肌球蛋白基因方面发挥了重要作用，而删除位点上的两个快速肌球蛋白基因表明启动子对共享超级增强子存在积极竞争。最后，通过破坏快速肌球蛋白的组织，我们发现肢体骨骼肌内的位置异质性，这可能是某些肌病中选择性肌肉易受损伤的原因。
在酪酶基-TRNA合成酶基因YARS2相关的新生儿表型
人类遗传疾病通常是由复合杂合性突变引起的，其中突变基因的每个等位基因都具有不同的遗传病变。但是，由于缺乏适当的模型，对此类突变的研究受到阻碍。在这里，我们描述了在强制性酶二聚体中的复合异伴变体的动力学模型，该变体在一个单体中包含一个突变，而第二个单体中的另一个突变中包含一个突变。该酶由人YarS2编码用于Mito-trosyl-tRNA合成酶（MT-Tyrrs），该酶是氨基化酪氨酸到MT-TRNA Tyr的氨基酰基。yarS2是MT-氨基酰基-TRNA合成酶的基因的成员，其中致病性突变的疾病严重程度与酶活性之间的相关性有限。我们在YARS2中识别一对与新生儿死亡有关的化合物杂合变体。我们表明，虽然每个突变在MT-TYRR的同型二聚体中导致氨基酰化的最小缺陷，但反式跨性别的两个突变会协同降低酶活性，从而更大。因此，这种动力学模型准确地概括了疾病的严重程度，强调了其研究YARS2突变的效用及其对具有复合杂合突变的其他疾病的泛化潜力。
鲨鱼启发的牙齿形态发生的通用模型揭示了表型过渡中的发育不对称
源于遗传和生物力学因素之间的动态相互作用所产生的发展复杂性，使基因型和表型在进化中的变化方式变化。作为范式系统，我们探讨了发育因素的变化如何产生典型的牙齿形状过渡。由于牙齿发育主要是在哺乳动物中研究的，因此我们通过研究鲨鱼中牙齿多样性的发展为更广泛的理解做出了贡献。为此，我们建立了一个通用但现实的，数学的数学模型。我们表明，它重现了牙齿发育的关键特征，以及小斑点catsharks scyliorhinus canicula的真实牙齿形状变化。我们通过与体内实验进行比较来验证我们的模型。引人注目的是，我们观察到牙齿形状之间的发育过渡往往是高度退化的，即使对于复杂的表型也是如此。我们还发现，参与牙齿形状转变的发育参数集往往不对称地取决于该过渡的方向。一起，我们的发现为我们对发展变化如何导致自适应表型变化和特质在复杂的，表型高度多样化的结构中的理解提供了宝贵的基础。
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。
记忆的蛋白质组学和表型特征
背景是一种“活着的药物”的养育T细胞免疫疗法已为许多以前无法治疗的癌症带来了治疗方法，但是持久性和抗肿瘤功效通常是由于细胞分化在实现适当的细胞数量中所需的细胞扩展所需的细胞分化而造成的。将自然链接分化的扩展扩展可以为产生具有自我更新，持久性和增强效果能力的T细胞产品提供策略。细胞代谢重编程可以有助于保存T细胞干，并审问管理的代谢调节回路，而指导T细胞命运分化有可能导致发展有效的T细胞免疫疗法的有效代谢干预策略。方法我们首先确定了与T细胞耗尽抗相关并在上下文中共享的特定代谢途径，并通过将新型的计算框架应用于人类TIL中T细胞耗尽的单细胞代谢活动1分析人类TIL的转录组图谱，并将小鼠慢性感染模型和肿瘤模型（以人为鼻子的鼻子代理抗体抗体）的用尽来调整。然后，我们使用B16-OVA黑色素瘤小鼠模型和人HEPG2- NY-ESO-1肝肿瘤模型来评估用甘露糖补充甘露糖生产后采用的T细胞对肿瘤控制的影响。单细胞RNA-seq，Cut＆ - TAG，代谢组学和CRISPR-CAS9评估补充甘露糖对T细胞的影响。致谢这项工作得到了中国国家自然科学基金会（32270994 to G. L.，32300764 to H.C.），自然科学基金会结果对> 300,000个T细胞的单细胞代谢分析反应了21种癌症类型的300多名患者，这些癌症与慢性感染和肿瘤模型中的T细胞耗尽数据集的整体分析确定了耗尽的CD8 + T细胞的突出特征。相反，通过补充D-甘露糖的T细胞中甘露糖代谢的实验性增强增强了抗肿瘤活性，并且在体外和体内都有限制性的疲惫差异。从机理上讲，D-Man-Nose处理诱导细胞内代谢编程，从糖酵解中脱离糖酵解并增加了B-链氨酸蛋白蛋白的O-Glcnacylation，从而保留了TCF7表达和与干燥质量相关的开放式染色质，与分化相关的基因区域的封闭染色质相关的表观遗传标记。最后，甘露糖补充剂的体外扩张产生了T细胞产物，在体内表现出增殖和功能增强，从而提高了抗肿瘤功效。结论这些发现揭示了细胞中的甘露糖代替，作为CD8 + T细胞命运的生理调节剂，从分化中分离/扩张了增殖/扩张，并强调了癌症免疫疗法中MANNOSE调节的治疗潜力。进一步表明，在存在D-甘露糖的情况下扩大T细胞将是生成大量茎样T细胞产物的可行策略。
使用机器学习聚类分析对射血分数保留的心力衰竭进行表型映射：预后和治疗意义
Elena Galli、Corentin Bourg、Wojciech Kosmala、Emmanuel Oger、Erwan Donal。使用机器学习聚类分析对射血分数保留的心力衰竭进行表型映射：预后和治疗意义。心力衰竭诊所，2021 年，17 (3)，第 499-518 页。�10.1016/j.hfc.2021.02.010�。�hal-03246464�
随机临床试验的计算表型图，以评估其现实世界的代表性和个性化推断
此预印本的版权所有者于 2025 年 1 月 24 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.05.15.24306285 doi: medRxiv preprint