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World File Search System视网膜炎
患者IPSC中的基因组编辑纠正了最普遍的USH2A突变，并揭示了有趣的突变mRNA表达曲线
遗传性视网膜营养不良（IRD）的特征是进行性光感受器变性和视力丧失。Usher综合征（USH）是一种综合征IRD，其特征是色素性视网膜炎（RP）和听力损失。USH在临床和基因上是异质的，最普遍的病因基因是USH2A。USH2A突变还解释了大量孤立的常染色体隐性RP（ARRP）病例。这种高预期是由于两个经常性的USH2A突变引起的，C.2276G> T和C.2299delg。由于USH2A cDNA的大尺寸，基因增强疗法是无法访问的。但是，CRISPR/CAS9介导的基因组编辑是可行的替代方法。我们使用了增强的链球菌链球菌（ESPCAS9）的特异性CAS9来成功实现诱导多能干细胞（IPSC）患者的两个最普遍的USH2A突变的无缝校正。我们的结果强调了促进ESPCAS9的高目标效率和特种型的功能。一致地，我们没有在校正后的IPSC中识别出任何非靶诱变，这些诱变也保留了多能性和遗传稳定性。此外，对USH2A表达的分析出乎意料地识别了与C.2276G> T和C.229999delg突变相关的异常mRNA水平，这些突变在校正后恢复。综上所述，我们有效的CRISPR/CAS9介导的USH2A突变校正策略为USH和ARRP患者提供了潜在治疗的希望。
截至2025年1月22日开发的精选创新药物
*这并不是所有管道计划和资产的完全详尽的清单。该管道包括当前通过临床试验进行的资产以及监管机构正在审查的资产。包含在管道中是基于这些计划和资产的当前状态，并不能保证继续投资。此信息截至2025年1月22日，据公司所知。Johnson＆Johnson没有义务更新此信息。*AC免疫ACI-35.030。战略合作伙伴关系，合作和许可安排-Milvexian：Bristol Myers Squibb； X连锁性视网膜炎色素（AAV-RPGR）：Meiragtx; JNJ-1887：Hemera Biosciences； Rilpivirine和Cabotegravir的长作用HIV可注射治疗方案：VIIV Healthcare； expec：sanofi; Remicade和Simponi/Simponi Aria：Schering-Plough（爱尔兰）公司，Merck＆Co.，Inc。和Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation的子公司； Tremfya：Morphosys AG； JNJ-2113：主角治疗； tau疫苗：AC免疫SA； JNJ-1813：Addex Pharmaceuticals； Imbruvica：AbbVie Company Pharmacyclics，LLC； Zytiga：国际BTG； Darzalex和Darzalex Faspro； genmab a/s;鲍尔弗斯：astex Pharmaceuticals； Erleada：加利福尼亚摄政王和纪念Sload Kettering； Carvykti：传奇生物技术； Akeega：Tesaro，GSK内以肿瘤学为重点的业务； Lazertinib：Yuhan Corporation； Puobody平台双特异性抗体程序：GenMAB A/S；增强平台； Halozyme Therapeutics； XmAb CD28双特异性抗体； Xencor; IPSC衍生的嵌合抗原受体（CAR）NK和T-Cell产品候选者：命运治疗； Uptravi和Opsumit：Nippon Shinyaku（日本联合宣传）； JNJ-1459：X- Chem
视神经乳头异常
视神经萎缩是用来描述视网膜神经节细胞轴突受损或退化的术语，导致视神经外观苍白或灰白色或杯状，表明神经组织损失。视盘边缘也会失去健康神经所见的“柔软”外观，变得更加明显。视神经萎缩的原因包括：1. 原发性视神经萎缩：发生时没有视盘肿胀。原因包括毒性/营养性、压迫性或遗传性原因以及球后视神经炎。2. 继发性视神经萎缩：指视盘肿胀后视网膜轴突受损。常见原因包括视乳头水肿、视神经炎和前部缺血性视神经病变（请参阅“视盘升高”参考资料）。 3. 逆行性变性：皮质病变导致解剖学上相连的视网膜神经纤维受损，导致视盘呈扇形或弥漫性苍白，伴有视网膜神经纤维层和神经节细胞变薄。长期病例还可能出现视盘杯状变性（请参阅本系列中的“视野”参考）。 4. 连续性视神经萎缩：与影响视网膜或其血液供应的疾病有关。这种萎缩形式从视网膜病因通过轴突组织延伸到视神经。潜在病因可能包括视网膜色素变性、血管炎、视网膜坏死、视网膜炎或之前的视网膜光凝术。 5. 青光眼：一种进行性视神经病变。青光眼的主要临床特征是视神经头和视网膜神经纤维层的特征性变化、一致的视野缺损和随时间推移的进展（见下文示例）。上面列出的许多视神经萎缩的原因可能与青光眼相似，从而使其成为排除性诊断。
免疫治疗患者来信
致相关人员： 回复：_______________________________________________________________ 肿瘤内科医生 _______________________________________________ 免疫治疗方案 __________________________________________ 该患者正在 BC Cancer 接受免疫治疗，存在免疫相关毒性风险，可能危及生命，需要紧急治疗。免疫治疗毒性与标准化疗或靶向治疗的毒性不同。免疫系统在免疫治疗过程中可能会失调，导致类似自身免疫性疾病的症状和发现。不良事件可能发生在治疗期间或治疗后，并可能危及生命。身体的任何器官系统均有风险，包括但不限于：肺（肺炎、胸膜炎、结节病）胃肠道（结肠炎、回肠炎、胰腺炎）肝脏（肝炎）皮肤（皮疹、史蒂文斯-约翰逊综合征）内分泌（垂体炎、肾上腺功能不全、甲状腺功能减退/亢进、 1 型糖尿病）肾脏（间质性肾炎）血液（溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）神经系统（脑炎、格林-巴利综合征、脑膜炎、重症肌无力、神经病变）肌肉骨骼（肌炎、关节炎）心血管（心包炎、心肌炎、血管炎）眼科（葡萄膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、结膜炎、视网膜炎）免疫相关毒性的管理需要立即与肿瘤内科医生协调，开始使用高剂量皮质类固醇，并可能需要转诊至适当的专科。如果您怀疑您的患者出现免疫相关毒性，请直接联系患者的肿瘤内科医生，或者如果在工作时间之外联系值班医生，或按照您当地中心的流程（下一页）进行。有关免疫疗法毒性治疗算法的更多信息位于上述发布协议的末尾，网址为 www.bccancer.bc.ca。
基于 RNA 干扰和反义寡核苷酸的转录靶向治疗：当前应用和新型分子靶点
摘要：基于 RNA 干扰 (RNAi) 和反义寡核苷酸 (ASO) 的新型靶向疗法的发展正在呈指数级增长，通过以序列依赖的方式选择性地靶向 RNA 来治疗遗传病和癌症，这给治疗带来了挑战。多种疗法正在形成，可以通过沉默 RNA 来去除缺陷蛋白质（例如，Inclisiran 靶向蛋白质 PCSK9 的 mRNA，延长杂合家族性高胆固醇血症中 LDL 受体的半衰期），通过阻止 mRNA 翻译（即，Fomivirsen 结合 UL123-RNA 并阻止 CMV-视网膜炎中翻译成 IE2 蛋白），或通过重新激活修饰的功能性蛋白质（例如，Eteplirsen 能够通过跳过杜氏肌营养不良症中的外显子 51 来恢复功能较短的肌营养不良蛋白）或功能性不强的蛋白质。在最后一种情况下，使用 ASO 可以通过调节特定前 RNA 的剪接（例如，Nusinersen 作用于通常不表达的 SMN2 mRNA 中外显子 7 的剪接；它用于脊髓性肌萎缩）或通过下调转录水平（例如，Inotersen 作用于转甲状腺素 mRNA 以降低其表达；它用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性）来改变特定蛋白质的表达，以恢复生化/生理状况并改善生活质量。在精准医疗时代，最近，一种实验性的剪接调节反义寡核苷酸 Milasen 被设计并用于治疗一名 8 岁女孩，该女孩患有一种罕见、致命、进行性的神经退行性疾病，导致其在青春期死亡。在本综述中，我们总结了迄今为止主要政府监管机构批准用于治疗遗传疾病的主要转录治疗药物以及近期针对治疗癌症的临床试验。主要讨论了它们的作用机制、化学结构、给药和生物医学性能。
新生儿宫内获得性先天性单纯疱疹病毒感染
目的：我们介绍一例先天性单纯疱疹病毒 (HSV) 感染的致命病例，该感染是由一名无免疫力的母亲在其伴侣在胎儿发育的关键时期接触病毒而导致的。背景：全球每 10,000 名新生儿中就有 1 人感染新生儿 HSV。最常见的传播方式是通过阴道在围产期传播 (85%)，其次是出生后感染 (10%)。罕见情况下，宫内感染 (5%) 可导致先天性 HSV，表现为皮肤脱屑、脉络膜视网膜炎和脑畸形（包括脑积水、无脑畸形和脑孔畸形）的典型三联征。病例描述：一名怀孕 30 周的妇女，在怀孕 18 周时有流感样疾病病史，出现胎动减少和阴道出血。初步检查显示超声检查发现肠道回声增强。在怀孕 30 周时，发现羊水过多和胎儿脑部异常。进行了剖腹产，婴儿需要复苏。婴儿的父亲报告有生殖器 HSV 爆发病史，婴儿血液中检测到 HSV-2。婴儿出现大面积皮肤脱屑、癫痫发作，并死于致命的脑畸形。结论：虽然使用抗病毒药物和剖宫产治疗母亲可有效预防围产期 HSV 感染，但对没有 HSV 免疫力的女性可能会在妊娠前期或中期发生先天性感染，并对胎儿造成毁灭性后果。临床意义：鉴于缺乏可用的 HSV 免疫，保护非免疫孕妇免受 HSV 感染是目前预防先天性 HSV 疾病的唯一措施。关键词：脑畸形、病例报告、先天性感染、单纯疱疹病毒、新生儿、预防。新生儿 (2024)：10.5005/jp-journals-11002-0109
Outlook
Umans拥有强大的感官套件。大多数人通过声音，气味，触摸，口味，温度和痛苦体验世界，但视力最高。2016年对英国成年人的调查发现，平均而言，人们宁愿生活4。6年，而不是看不到的10年（J. Enoch等人。Jama Ophthalmol。137，1317–1320; 2019）。暂时想一想：这些大多数健康，富有的成年人愿意为自己的视线付出超过五年的生活。这是一个统计数据，它捕捉了视力的重要性，但也经常伴随失去它的恐惧。表现出如此强烈的感觉，为预防和治疗视力丧失的工作规模不足为奇。与年龄相关的黄斑变性（AMD）的疗法，是50岁以上的人的失明原因，是发展正常。对于被称为地理萎缩的晚期形式，2023年进步促进药物的到来是一个分水岭。改进的选项很可能随之而来，包括细胞疗法（请参阅第14页）。AMD治疗通常需要直接注射眼球 - 基因疗法可能会颠覆的不适感（S4）。对于已经失去视力的人们，英国达勒姆大学的神经科学家塔勒（Thaler）认为，应该广泛教授回声定位以帮助改善其生活质量（S10）。预防视力障碍也有进展。无论是在家还是在太空中，眼睛健康显然都是优先事项。对于患有遗传疾病视网膜炎的人，有时甚至超过开发人员的期望（S7），光学网络技术的临床试验甚至超出了其开发人员的期望。早期诊断为由人工智能提供支持的眼睛状况，随着技术在印度和泰国认真推出（S12），可能会终于逐渐成长（S12）。盘旋在我们的头顶上，正在努力解决NASA的长期空间飞行“红色风险”之一，并防止国际空间站上的宇航员失去视力（S2）。我们很高兴地感谢Astellas Pharma在产生这种前景方面的财政支持。一如既往，自然保留了所有编辑内容的全部责任。
关于研究主题的细胞内贩运和健康与疾病的膜动态的社论S
细胞内运输是一个严格调节的膜动力学过程，可促进细胞隔室之间的cargos交换，使蛋白质，脂质和其他大分子能够到达其亚细胞的目的地，以便他们执行其功能。膜动力学对于细胞器的生物发生和稳态至关重要，并且证据表明，其在人类病理生理学中的重要性是，有340多种单基因疾病是由细胞内贩运机器的改变引起的。近年来，我们对细胞器的生物发生，它们的相互作用以及对细胞外环境或压力的功能适应的理解已导致膜动力学和细胞内运输位于稳态细胞和组织过程的中心。因此，通过开发新的技术方法和实验模型，阐明膜动力学和细胞内运输的细胞和分子机制以及在人体病理学中如何影响它们至关重要。在此研究主题中，Cao等。提供了一个新的例子，说明细胞内贩运的改变是人类疾病发病机理的关键决定因素。在他们的原始研究文章中，作者表明，引起色素性视网膜炎（RP）的某些显性突变（RHO）中的某些显性突变通过隔离内质网（ER） - ）介导的野生型Rho Rho受体来发挥其致病作用。这些致病性突变体会损害野生型受体的膜运输和正常定位，同时有利于其与ER相关的降解（ERAD）。具有显性阴性功能的这种突变可能部分解释了由蛋白质折叠和ER保留为特征的Rho介导的RP过程。对膜运输的研究可以阐明潜在的诊断和预后标志物，以促进鉴定新的潜在治疗靶标和策略。在他们的病例对照研究中，Qadri等。使用了一种比较蛋白质组学方法来鉴定在非糖尿病或糖尿病性中风受试者的血清细胞外囊泡（EV）中差异表达的蛋白质。例如，来自糖尿病中风患者的EV富含与补体系统功能相关的组件，
评估心脏淀粉样变性临床途径的实施：现实世界经验
USH2A突变是常染色体隐性视网膜炎色素（RP）和Usher综合征的常见原因，目前尚无批准的治疗方法。基因增强是治疗许多遗传性视网膜疾病的宝贵治疗策略；然而，常规的腺相关病毒（AAV）基因疗法无法容纳超过4.7 kb的cDNA，例如15.6 kb-kb--kb-long-long ush2a编码序列。在本研究中，我们采用了一种替代策略来成功产生支架/矩阵附着区域（S/MAR）DNA质粒载体，其中包含全长人类USH2A编码顺序，GFP记者基因，以及一个泛质启动子（CMV或CAG）（CMV或CAG），达到了大约23 kB的大小。除了在一个细胞阶段与载体显微注射，我们还评估了转染的HEK293细胞和USH2A患者衍生的皮肤纤维细胞中的载体。ps/mar-ush2a载体通过恢复usherin的患者纤维细胞中持续的转基因表达。在USH2A U507 U507斑马鱼的光感受器中拯救了usher 2复合物定位，并在光疗细胞中检测到了十二个月的GFP表达。 据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。 S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。在USH2A U507 U507斑马鱼的光感受器中拯救了usher 2复合物定位，并在光疗细胞中检测到了十二个月的GFP表达。据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。 S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。
luxturna®（voreTigene neparvovec-rzyl）
H35.54营养不良主要涉及视网膜色素上皮背景Leber的先天性症（LCA）和常染色体隐性隐性视网膜炎色素（RP）是一组遗传性的，早期的，早期的，剧烈的视网膜疾病，导致儿童时期实质性障碍。3-5这些条件的原因之一是编码RPE65的基因中突变（视网膜色素上皮 - 特异性蛋白65 kDa）。双重突变约占LCA病例的16％和2％的隐性RP病例。编码的类视黄素异构酶将全反式视网膜酯转换为11张视网膜，以在暴露于光线后再生视觉色素。RPE65缺乏会引起感光细胞功能障碍，并从出生时视力受损。杆光感受器细胞的严重功能障碍完全依赖于视网膜色素上皮衍生的RPE65，会导致严重受损的夜视。锥形感光细胞的功能在日光下介导视力，在儿童时期相对保存，因为锥体可以使用11张11盘视网膜的替代来源。然而，杆和锥形感光细胞的进行性变性与有毒视网膜酯的局部积累相关，导致成年初期严重的视力障碍。RPE65动物模型中RPE65的增强可以改善视网膜和视觉功能，如通过视网膜造影（ERG）评估和观察视觉引导行为。基因治疗治疗不会产生新的组织，因此患者在给药前具有足够的视网膜细胞至关重要。由于目标视网膜细胞是有丝分裂细胞的，因此，只要视网膜细胞可行，基因产物的一次性给药将提供益处。这可以通过光学相干测试（OCT）来测量，该测试记录了> 100 µm厚的视网膜层。益处考虑一些覆盖范围证书允许在满足某些情况时覆盖实验/研究/未经证实的治疗危及生命的疾病。必须咨询成员特定的福利计划文件，以做出此服务的覆盖范围决策。某些州要求在某些情况下或在某些情况下满足某些情况下的某些诊断中使用药物的效益覆盖范围。在适用此类授权的地方，它们在福利文件或医疗或药物政策中取代语言。在满足某些疾病时，可能会发生其他未经证实的服务来治疗严重罕见疾病的福利覆盖范围。请参阅解决严重罕见疾病治疗的政策和程序。