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![铁摄取调节剂（Fur）的C末端结构域结合了A [2FE-2S]](/simg/c/c903eaf948a8c6bf5be5cd11bfd902bd0d7df85c.webp)
铁摄取调节剂（Fur）的C末端结构域结合了A [2FE-2S]
建议基础模型利用大型语言模型（LLM）通过将建议任务转换为自然语言任务来推荐。它可以像传统推荐模型中直接生成项目的生成性建议，而不是为每个候选项目计算每个候选项目的排名分数，从而简化了从多阶段过滤到单阶段过滤的推荐管道。在决定要推荐的项目时，要避免产生过长的文本和幻觉推荐，请创建与LLM兼容的项目ID，以唯一地识别每个项目对于建议基础模型至关重要。在这项研究中，我们以P5为示例LLM的一个示例，从系统地检查了建议基础模型的项目ID创建和索引问题。要强调项目索引的重要性，我们首先讨论了几种微不足道的索引方法的问题，例如随机索引，标题索引和独立索引。然后，我们提出了四种简单但有效的解决方案，包括索引，协作索引，语义（基于内容）索引和混合索引。我们的研究强调了项目索引方法对基于LLM的建议性能的显着影响，而我们对现实世界数据集的结果验证了我们提出的解决方案的有效性。该研究还证明了语言建模和索引等传统IR原则的最新进展如何帮助彼此更好地学习和推论。源代码和数据可在https://github.com/wenyueh/llm-recsys-id上找到。
通过SARS-COV-2感染反应的合成遗传追踪发现的上皮免疫的药理调节剂
摘要临床和神经科学研究表明，心理压力与健康和神经系统疾病的脑健康降低之间的联系，但尚不清楚介导途径是否相似。因此，我们在42名健康人员中应用了动脉固定的MRI压力任务，有56个具有多发性硬化症，并研究了区域神经压力反应，压力响应性区域的功能连通性与大脑时代的功能连通性之间的关联，而大脑年龄的预测误差，高度敏感的机器学习大脑健康生物标志物，以及两组中的一组。组之间的压力反应性没有差异。尽管脑年龄升高的预测错误表明患者的脑部健康状况较差，但前岛 - 枕皮层（健康人：枕骨；患者：梭状回）功能性连接性与两组的脑时代预测误差相关。最后，灰质也对跨组的区域脑时代做出了类似的贡献。这些发现可能暗示着一种常见的应激 - 脑健康途径，其影响在多发性硬化症中受到疾病特定的脆弱性因素的影响。
microRNA-22是脂质和代谢稳态的关键调节剂
1美国北卡罗来纳州89512的沙漠研究所基因组医学中心； riccardop@dcm.aau.dk（R.P.）2 Cancer Research Institute, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Departments of Medicine and Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA 3 Center for RNA Medicine, Department of Clinical Medicine, Aalborg University, DK-2450 Copenhagen SV, Denmark 4 Division of Endocrinology and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Ave, Center for Life Sciences, Boston, MA 02215, USA 5 Institute of Biostructure and Bioimaging (CNR) c/o Molecular Biotechnology Center, 10126 Turin, Italy 6 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA 7 Boston Children's Hospital, Boston, MA 02215，美国8美国8癌症研究所，哈佛医学院RNA医学倡议，病理学系，贝丝·贝丝·迪克森斯医学中心，哈佛医学院，马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州波士顿02115，美国9美国麻省理工学院和哈佛大学，剑桥大学，马萨诸塞州坎布里奇，美国马萨诸塞州02142，美国10分子生物学史科，分子科学102142意大利都灵11名著名癌症研究所，内华达州高等教育系统，里诺，北美洲89502，美国 *通讯：ska@dcm.aau.dk（S.K.）; pierpaolo.pandolfininaldis@renown.org（p.p.p.）†目前的地址：美国沃特敦，马萨诸塞州02472，美国。•目前的地址：美国加利福尼亚州伯克利分校的营养科学与毒理学系，美国加利福尼亚州94720，美国。
耐用基因激活的超紧缩表观遗传调节剂的发现和工程
为了解决这些局限性，在这里，我们进行了高吞吐量筛选，以发现人，病毒和古细菌蛋白质组之间的新型转录调节剂，并在多种内源性人类环境中表征其功能。我们使用不同的DCAS系统中的病毒蛋白质组中识别出具有特殊鲁棒性的紧凑，有效的活化剂，其在各种细胞类型中具有出色的鲁棒性。从预测的三维结构和机器学习模型中获得的见解使我们能够在效力和持久性方面合理地改善激活剂。值得注意的是，工程活化剂在短暂递送后实现了有丝分裂耐用的基因激活。
腺苷脱氨酶作用于 RNA 1（ADAR1）作为心血管疾病的关键调节剂：结构、发病机制和潜在的治疗应用
心血管疾病(CVD)是一类对全球健康有重大影响并是导致死亡的主要原因的疾病。核糖核酸(RNA)中大量的化学碱基修饰与心血管疾病相关。细胞中存在着各种各样的核糖核酸修饰，其中腺苷脱氨酶依赖性修饰是最常见的核糖核酸修饰之一。作用于核糖核酸的腺苷脱氨酶1(Adenosine deaminase acting on RNA 1)是一种广泛表达的双链核糖核酸腺苷脱氨酶，它通过催化腺苷在目标核糖核酸的特定位点脱氨形成肌苷(A-to-I)。本综述对腺苷脱氨酶RNA-1的结构进行了全面的概述，并总结了ADAR1介导的核糖核酸编辑在心血管疾病中的调控机制，表明腺苷脱氨酶RNA-1是心血管疾病的一个有希望的治疗靶点。
非编码 RNA：胰腺癌耐药性的新兴调节剂
胰腺癌是全球第八大癌症死亡原因。包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿霉素和顺铂在内的化疗，免疫检查点抑制剂的免疫治疗以及靶向治疗已被证明可以显著改善晚期胰腺癌患者的预后。然而，大多数患者对这些治疗药物产生了耐药性，导致患者生存期缩短。导致胰腺癌耐药性的详细分子机制仍不清楚。越来越多的证据表明，非编码 RNA（ncRNA），包括微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）和环状 RNA（circRNA），参与胰腺癌的发病机制和耐药性的发展。在本综述中，我们系统地总结了各种 miRNA、lncRNA 和 circRNA 对胰腺癌耐药性的新见解。这些结果表明，针对肿瘤特异性 ncRNA 可能为胰腺癌治疗提供新的选择。
TBX1网络中的染色质调节剂赋予22q11.2ds中的Conotruncal心脏缺陷的风险
yingjie Zhao 1，Yujue Wang 1，Lijie Shi 1，Woman M. M. McDonald-McGinn 2.3，T。BlaineCrowley 2.3，Daniel E. McGinn 2.3，Oanh T. T. T. T. T. T. 3，Daniella Miller 1，Daniella Miller 1，Jhih-Brong Lind 1，Jhih-Brong Lind 1，Elaine Zackai Zackai 2,3,3，H。Richn. John 4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4。 W. C. Chow 5，Jacob A. S. Vorstman 6，Claudia Vingerhoets 7，Therese Van Amelsvoort 7，Doron Gothelf 8，Ann Swillen 9，Jeroen Breckpot 9，Joris R. Vermeesch 9，Stephan Eliez 10，Stephan Eliez 10，Maude Schneider 10，Marianne B. Van den Bree Bree J. Owen 11, Wendy R. Kates 12.13, Gabriela M. Repetto 14, Vandana Shashi 15, Kelly Schoch 15, Carrie E. Bearden 16, M. Cristina Digilio 17, Marta UNOLT 17,18, Carolina Putotto 19, Bruno Marino 19, Maria Pontillo 20, Marco Armando 20.21, Stefano Vicari 22, Kathleen Angkustsiri, Linda, Linda, Linda Linda坎贝尔24，蒂法尼·布斯（Tiffany Busa）25，达米安·海内·苏纳（Damian Heine-Suñer）26，基兰·C·墨菲27，德克兰·墨菲28.29，六，六，路易斯·费尔南德斯30，国际22q11.2大脑和行为联盟（IBBC）*，Zhengdong D. Zhang Zhang 1，Elizabeth。 Goldmuntz 31，Raquel E. Gur 32,33，Beverly S. Emanuel 2.3，Deyou Zheng 34，Christian R. Marshall 35，Anne S. Bassett 36,37.38，Tao Wang 39和Bernice E.
以钙调节剂为靶点治疗心力衰竭
心肌 Ca 2+ 循环受损是导致心力衰竭 (HF) 的关键因素，会导致心脏收缩功能和结构重塑发生变化。在心肌细胞内，肌浆网 (SR) Ca 2+ 储存和释放的调节很大程度上依赖于 Ca 2+ 处理蛋白，例如 SR Ca 2+ ATPase (SERCA2a) 泵。在心动周期的舒张阶段（舒张期），SERCA2a 在将细胞浆 Ca 2+ 转运回 SR 中起着关键作用，这有助于将细胞浆 Ca 2+ 水平恢复到静息状态，并将 SR Ca 2+ 含量恢复到下一次收缩状态。然而，SERCA2a 表达和/或泵活性降低是 HF 的主要特征。因此，人们对开发针对 SERCA2a 的治疗方法的兴趣日益浓厚。本综述概述了 SERCA2a 泵的调节机制，并探讨了 SERCA2a 靶向治疗的潜在策略，这些策略正在临床前和临床研究中进行研究。
中期因子在癌症耐药中的作用：其表达调节剂及其分子靶向
中期因子 (MDK) 由 MDK 基因编码，最早是通过差异杂交发现的，当时正在研究胚胎癌细胞在视黄酸诱导的分化过程中其 cDNA 的 RNA 水平是否升高 [ 1 ]。这种 13 kDa 富含半胱氨酸的蛋白质由两个主要结构域组成，每个结构域包含三个反向平行的 β 链和多个肝素结合共识位点，当与这些位点结合时，会促使蛋白质发生化学和结构变化 [ 2 ]。因此，MDK 被归类为肝素结合蛋白，属于肝素结合生长相关分子 (HB-GAM) 家族，该家族包含另一种与 MDK 有 50% 相似的蛋白质，即多效蛋白 (PTN)，它们具有相同的功能 [ 3 ]。MDK 在神经系统等重要系统的发育和维持中起着至关重要的作用。它也被称为神经突生长促进因子，因为它有助于神经元的发育和存活 [ 4 ]。以前，它被认为是妊娠中期视黄酸反应基因产物，对发育至关重要，因此被命名为 Mid-kine。最近的研究强调了 MDK 作为生物标志物的作用，因为 MDK 在各种恶性肿瘤中表达异常高，而正常组织中的表达较弱或最低。MDK 介导细胞生长、存活、转移和血管生成，并完成癌症的所有主要特征 [ 5 ]（图 1）。MDK 是一种可溶性生长因子，由产生它的细胞分泌 [ 6 ]。在癌症、多发性硬化症、缺血和其他炎症和神经疾病中，MDK 是一种细胞因子，负责所有这些情况下的存活和增殖 [ 7 – 10 ]。血清中存在 MDK 与较差的结果相关。当 MDK 被基因沉默时，会导致癌细胞增殖减少 [ 11 ]。虽然确切的途径尚不完全清楚，但 MDK 的存在以及与致癌作用的关联是显而易见的 [ 12 ]。
小胶质细胞作为认知功能的调节剂
简介小胶质细胞被归类为中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，并将其指出为神经脱发疾病开发的关键参与者1。通过研究小鼠大脑，在八十年代末和九十年代初发现了这些细胞，并表明小胶质细胞是在整个大脑和脊髓中分布的单核细胞，占脑parenchyma 2的胶质细胞群体的20％以上。小胶质细胞是脑实质中唯一的免疫防御。感染的这些免疫警惕性促进并促进了先天和适应性反应，并参与了许多不同的作用，例如突触和联系的形成，神经元增殖和分化，以及大脑体内平衡的主要经济体在健康和疾病中。通常，小胶质细胞会在炎症条件下通过激活强烈的免疫反应并支撑组织修复和重塑4来保护大脑4。小胶质细胞通过促进形态变化有效地对病原体和脑创伤有效反应。他们通过迁移到发生感染或受伤的部位来应对病原体和伤害，改变其形态，并破坏病原体以去除受损细胞和碎屑5,6。这些神经胶质细胞分泌细胞因子，趋化因子，活性氧和前列腺素，作为免疫反应的一部分7,8。相反，小胶质细胞可以调节并增加过度刺激时的大坝为中枢神经系统，从而产生许多作者命名为反应性神经病的条件9,10。因此，已经研究了许多不同类型的感染，脑创伤，神经退行性疾病和其他几种疾病11-14的小胶质细胞反应。然而，术语“反应性神经病”，“活化的微胶质”或“过度活化的小胶质细胞”可能不是代表几种形态学，生理，