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World File Search System超家族
SLAS发现
巨噬细胞感染增强剂（MIP）蛋白属于免疫蛋白超家族。这类enzemes催化了含脯氨酸肽键的顺式和反式配置之间的互连。MIP已被证明对于多种致病性微生物的毒力很重要，其中包括革兰氏阴性细菌burkholderia pseudomallei。源自天然产物雷帕霉素的小分子缺乏免疫抑制诱导的部分，抑制了MIP的肽基 - 蛋白基蛋白CIS-反式异构酶（PPI-ASE）活性，并导致病原体负荷降低体外。在这里，建立了荧光偏振分析（FPA），以实现BPMIP抑制剂的筛选和有效发展。荧光探针，该探针源自先前用荧光素标记的旧MIP抑制剂。该探针在BPMIP中显示出适度的功能，并启用了适合筛选具有中等至高通量（Z因子〜0.89）的大型化合物文库的高度鲁棒的FPA，以识别有效的新抑制剂。FPA结果与蛋白酶耦合PPIASE分析的数据一致。对探针结合的温度依赖性的分析表明，BPMIP的配体结合是由焓而不是熵效应驱动的。这对使用低温动力学测定有很大的影响。
靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤
近年来，多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗策略全面进步 ( 1 )。上世纪下半叶，美法仑化疗联合泼尼松或地塞米松等激素药物是 MM 的基本治疗方案 ( 2 )。后来，随着蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 的广泛应用，MM 患者的预后得到显著改善。自靶向单克隆抗体 (mAb) 的发现对 MM 具有良好的疗效 ( 3 , 4 ) 以来，MM 的治疗已转向多种免疫疗法，而其中最突出的无疑是靶向免疫疗法。 B细胞成熟抗原（BCMA/CD269）属于TNF受体超家族成员17（ 5 ），在MM细胞表面有高度选择性地表达，是目前针对MM患者研究的大多数靶向药物的理想靶点（ 6 ），例如抗BCMA mAb、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合剂（BiTE）以及针对BCMA的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）-T细胞（图1）。基于大量的临床前和临床试验，有关这些靶向免疫治疗产品的疗效和安全性的数据已变得更加全面。第63届美国血液学会（ASH）年会向我们展示了多种抗BCMA免疫疗法的最新进展。本综述旨在总结此次会议关于BCMA在MM中应用的一些要点，特别关注临床成果。
妊娠X受体与乳腺癌生长与进展之间的关联
摘要：妊娠X受体（PXR，NR1I2）是配体激活的核受体超家族的成员。该受体在其激活方面是混杂的，并且对一系列内向生物和异种生物配体有反应。pxr参与关键细胞解毒过程，包括调节编码关键药物代谢细胞色素-P450酶的基因，氧化应激反应以及驱动类固醇和胆汁酸代谢的酶。虽然PXR显然在肝脏和胃肠道中具有重要的调节作用，但该核受体在乳腺组织中也具有生物学功能。在这篇综述中，我们重点介绍了当前对PXR在乳腺肿瘤致癌作用中的作用的知识。癌性乳腺组织中PXR表达的水平升高表明癌细胞异常细胞分裂与异源保护之间可能存在接口。此外，PXR本身对细胞周期发挥阳性作用，从而使肿瘤细胞诱发了未检查的增殖。PXR的激活在调节凋亡以及对化学治疗剂的耐药性中也起关键作用。PXR在调节炎症介体中的抑制作用，以及PXR基因序列内的遗传多态性的存在可能使个体倾向于患上乳腺癌。需要进一步研究PXR在驱动肿瘤发生中起作用的作用。
新颖的ptx3变体G.22645332G> t是强烈的...
引言绵羊生殖效率与其粪便直接相关。1,2繁殖力取决于卵巢卵泡生成，该卵巢卵泡发生，该卵巢卵泡调节了Granu-losa，theca和生殖细胞的增殖和分化。3此过程受局部激素和颗粒生长因子的相互作用（例如五肽3（PTX3））的影响。4 PTX3是一种刺激卵母细胞周围的颗粒细胞（也称为卵巢细胞）的糖蛋白，在刺激了用黄体生成激素或人类绒毛膜性腺刺激的卵巢前卵泡刺激后。5这种蛋白是五肽素超家族的成员，在稳定和完成积积和卵形的形成中起着至关重要的作用，这对于排卵至关重要。6根据Chang等人，在卵形和壁画的植物性花道细胞中表达了7个PTX3，表明COC和细胞外基质的形成是密切相关的过程。除了确定女性生育能力方面的作用外，8 PTX3在将卵形卵形卵母细胞复合物转运到卵巢上以及确定成功的受精方面也很重要。9成功的怀孕也依赖于PTX3的表达和产生。Zhang等人10的研究表明，早期怀孕的母牛经历了PTX3水平的提高，证明了其在此关键时期内在家庭反刍动物中维持Luteum功能方面的重要性。
碳酸酐酶抑制剂是抗生素抗性时代的新型抗菌物：我们现在在哪里？
摘要：细菌在人类和动物中产生的抗生素治疗的耐药性发生在微生物抵抗临床批准的抗生素治疗时。必须采取行动，以阻止抗生素抗性的进一步发展和后续超级细菌的出现。用药重新利用/重新定位是一种策略，可以帮助发现新的抗生素，因为它加快了药物发育阶段。在其中，Zn 2+离子粘合剂（例如磺酰胺及其生物膜体）被认为是获得新型抗菌物的最有前途的化合物，从而避免了抗生素耐药性。磺酰胺及其生物同体具有数十年来众所周知的药物样性质，并且是开发新的药理学家族的合适铅化合物，用于抑制碳酸酐酶（CAS）。cas是甲基酶的超家族，可催化CO 2水合与HCO 3--和H +的可逆反应，在大多数细菌中存在于多种遗传家族中（α-，β-，γ-和i -classes）中的大多数细菌。这些酶（充当CO 2换能器）是有前途的药物靶标，因为它们的活性影响了宿主中微生物增殖，生物合成途径和病原体持久性。在其自然或稍微修饰的支架中，磺酰胺/硫酸盐/磺胺剂在感染了抗生素耐药菌菌株的小鼠模型中抑制了CAS的体外和体内，从而确保了它们在相反的细菌抗生素耐药性中的作用。
信迪利单抗联合疗法治疗48例晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性
免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（3,4）。PD-1是重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员（5）。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，恢复T细胞活性，增强抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用（6,7）。PD-1和PD-L1抑制剂在多种晚期恶性肿瘤的治疗中均显示出显著的疗效。以PD-1单抗和PD-L1单抗（8-10）为代表的药物在非小细胞肺癌、食管癌、微卫星不稳定肿瘤的治疗上取得突破，被批准用于治疗多种恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）让免疫治疗在肿瘤治疗中备受关注。国产廉价PD-1单抗的逐步上市，将使更多的中国晚期癌症患者受益。信迪利单抗是国产PD-1抗体，有研究表明，在外周血单个核细胞（PBMC）和注射PBMC的小鼠中，信迪利单抗的PD-1占有率高于nivolumab和pembrolizumab。在患者中，单次静脉输注辛蒂利单抗后，观察到4周内PD-1的持续占有率≥95％（11）。在多项研究中，该药物对多种类型的癌症均显示出良好的抗肿瘤作用。
血清素 2C 受体的 RNA 编辑与酒精摄入
血清素 2C 受体 (5-HT 2C R) 属于与 G 蛋白偶联的七个跨膜结构域受体 (GPCR) 超家族。它广泛分布于中枢神经系统，在边缘系统中表达相对较高，包括杏仁核、伏隔核 (NAc)、海马和下丘脑。根据其表达模式和大量药理学研究，5-HT 2C R 被认为参与各种大脑功能，包括情绪、食欲和运动行为。在这里，我们回顾了 5-HT 2C R 及其与酒精摄入的关系，特别关注 5-HT 2C R mRNA 编辑的参与及其与小鼠酒精偏好的关系。RNA 编辑是一种转录后修饰机制。在哺乳动物中，腺苷通过脱氨酶 ADAR1 和 ADAR2 转化为肌苷。5-HT 2C R 是唯一在编码区内进行 RNA 编辑的 GPCR。它在外显子 5 中有五个编辑位点，编码第二个细胞内环。因此，未编辑受体 (INI) 的三个氨基酸残基 (I156、N158 和 I160) 可能会改变为不同的编辑异构体，从而导致受体活性（如 5-HT 效力和 G 蛋白偶联）发生变化。NAc 中的 5-HT 2C R 与长期酒精暴露后的饮酒增强有关，5-HT 2C R mRNA 编辑的改变对于使用不同品系的小鼠和转基因小鼠确定酒精偏好非常重要。该受体的 RNA 编辑可能参与酒精中毒的发展。
蛋白质结构的深层生成模型发现了跨连续折叠空间的远距离关系
我们对折叠空间的看法隐含地取决于许多假设，这些假设影响了我们分析，解释和理解蛋白质结构，功能和进化的方式。例如，查看蛋白质结构的相似性（例如，建筑，拓扑或其他层面）是否有最佳的粒度？同样，折叠空间的离散/连续二分法是中心的，但仍未解决。折叠空间bin“类似”折叠的离散视图分为不同的非重叠组；不可思议，这种融合会错过远程关系。虽然像CATH这样的层次结构系统是必不可少的资源，但较少的启发式和概念上的弹性方法可以实现对折叠空间的更细微的探索。建立在蛋白质结构的“尤其”模型的基础上，在这里，我们提出了一个深层生成建模框架，称为“ deepurfold”，用于分析蛋白质关系。deepurfold的学到的嵌入占据了高维的潜在空间，可以从给定蛋白质上蒸馏而成，以合并的代表统一序列，结构和生物物理特性。这种方法是结构指导的，而不是纯粹基于结构的，而DeepUrfold则学习了代表，从某种意义上说，这些代表“定义”超家族。用CATH部署Deepurfold揭示了逃避现有方法的进化性相关关系，并提出了一种新的，主要是连续的折叠空间视图，这种视图超出了简单的几何相似性，朝着综合序列序列↔结构↔函数↔功能↔函数↔函数↔。
斑块中的选择性酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制...
Janus 激酶 (JAK) 超家族成员包括酪氨酸激酶 2 (TYK2) 和 JAK1、JAK2 和 JAK3，它们介导参与银屑病发病机制的细胞因子（例如白细胞介素 [IL]-23）的信号传导。IL-23 与其受体结合可激活 TYK2 和 JAK2，从而触发信号转导和转录激活因子 (STAT) 易位到细胞核以调节靶基因转录，包括促炎介质基因，例如 IL-17。从生理学上讲，TYK2 仅介导免疫功能，而 JAK1、2、3 介导广泛的全身和免疫功能。正在评估单个 JAK 家族成员的抑制在包括银屑病在内的多种皮肤病适应症中的应用。因此，选择性 TYK2 抑制预计对银屑病患者几乎没有不良反应。因基因突变导致 TYK2 功能丧失的人可以避免患上银屑病，并且不会增加感染或恶性肿瘤的风险。相比之下，使用 JAK1,2,3 抑制剂治疗会产生各种全身影响。我们回顾了选择性 TYK2 抑制剂 deucravacitinib 的独特变构作用机制，该抑制剂与 TYK2 调节（假激酶）结构域结合，以及 JAK1,2,3 抑制剂的作用机制，该抑制剂与 JAK1,2,3 激酶结构域中的腺苷 5'-三磷酸结合活性（催化）位点结合。Deucravacitinib 已获准在美国和其他几个国家用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，是一种具有良好安全性的新型靶向全身治疗方法。
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。