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2024; 14(2): 830-842. doi: 10.7150/thno.90071 研究论文 季铵化促进载有 mRNA 的脂质类纳米粒子从脾脏向肺脏的趋向性转化
背景：由于绝大多数先进的mRNA递送系统优先在肝脏中积累，对非肝脏mRNA递送平台的开发需求正在加速增长。方法：在本研究中，我们通过N-季铵化策略制备了阳离子脂质类纳米组装体。研究了它们的物理化学性质、体外mRNA递送效率和小鼠的器官向性。结果：在脂质类纳米组装体上引入季铵基团不仅增强了其体外mRNA递送性能，而且在小鼠静脉注射后完全改变了它们从脾脏到肺部的向性。季铵化脂质类纳米组装体对肺部表现出超高的特异性，主要被肺部免疫细胞吸收，导致超过95%的外源性mRNA在肺部翻译。此类mRNA递送载体即使在环境温度下储存一年以上后仍保持稳定。结论：季铵化为设计新的肺靶向 mRNA 递送系统提供了一种无需掺入靶向配体的替代方法，这应该会扩展 mRNA 对肺部疾病的治疗适用性。
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结肠直肠肿瘤基质的治疗靶向性 - colossus
（图 1）。在造血细胞中，淋巴细胞和髓细胞直接或通过其产生的介质影响肿瘤发展。一般而言，结直肠肿瘤最容易被巨噬细胞滤过，其次是 T 细胞和 B 细胞。4 这些免疫细胞与肿瘤细胞和其他基质细胞相互作用。肿瘤基质决定淋巴细胞、髓细胞、成纤维细胞、内皮细胞、淋巴管和肿瘤细胞之间的相互作用。TME 的不同组成部分会影响临床结果。结直肠肿瘤有不同的类型，每种类型的 TME 特征都不同。例如，具有微卫星不稳定性 (MSI) 的结直肠肿瘤存在 DNA 修复酶缺陷，并且最容易被淋巴细胞滤过。 5 然而，大多数结直肠肿瘤的淋巴细胞浸润水平较低，髓样细胞、内皮细胞和淋巴细胞以及成纤维细胞的密度各不相同。6、7 然而，一组结直肠肿瘤的特点是淋巴细胞浸润水平中等，内皮细胞和成纤维细胞密度高。
髓系骨髓瘤的预后价值和治疗靶向性......
免疫治疗方法在血液癌症中的成功部分受到免疫抑制微环境的阻碍。髓系抑制细胞 (MDSC) 是这种抑制环境的关键组成部分，通常与肿瘤细胞存活和耐药性有关。根据其形态和表型，MDSC 通常细分为多形核 MDSC (PMN-MDSC 或 G-MDSC) 和单核细胞 MDSC (M-MDSC)，两者均具有免疫抑制功能。MDSC 在血液癌症中的表型、功能和预后价值已得到深入研究；然而，针对该细胞群的治疗靶向仍然具有挑战性，需要进一步研究。在这篇综述中，我们将总结 MDSC 的预后价值以及针对血液癌症中的 MDSC（或 MDSC 亚型）的不同尝试。我们将讨论使用 MDSC 靶向方法的优势、挑战和机遇，旨在增强目前使用的细胞和非细胞免疫疗法的抗肿瘤免疫反应。
靶向髓系趋化作用逆转前列腺癌治疗耐药性
Christina Guo, Adam Sharp, Bora Gurel, Mateus Crespo, Ines Figueiredo, Suneil Jain, Ursula Vogl, Jan Rekowski, Mahtab Rouhifard, Lewis Gallagher, Wei Yuan, Suzanne Carreira, Khobe Chandran, Alec Paschalis, Ilaria Colombo, Anastasios Stathis, Claudia Beren, George Ruth, George Good Addle, Karen E. Swales, Jason Malia, Denisa Bogdan, Crescens Tiu, Reece Caldwell, Caterina Aversa, Ana Ferreira, Antje Neeb, Nina Tunariu, Daniel Westaby, Juliet Carmichael, Maria de los Dolores Fenor de la Maza, Christina Yap, Ruth Bad Matthews, Hannah Bad Matthews, Toby Holly, Holly Parson, Ruth Parson naes, Penny Flohr, Jesus Gil, David Waugh, Shaun Decordova, Anna Schlag, Bianca Calì, Andrea Alimonti & Johann S. de Bono
自噬抑制剂3-甲基趋化对糖尿病小鼠模型的影响
摘要●目的：研究自噬抑制剂3-甲基趋化（3-MA）在糖尿病小鼠模型（DM）和潜在机制上的作用。●方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组（NC组）和DM组。dm是通过多种低剂量腹膜内注射链蛋白酶（STZ）60 mg/kg●连续5天诱导的。dm小鼠随机细分为未处理的组（DM组），3-ma（10 mg/kg●dm gavage）治疗组（DM+3-ma组）和氯喹（CQ; 50 mg/kg通过腹膜内注射）治疗组（DM+CQ组）。每周记录空腹血糖（FBG）水平。在实验结束时，收集了视网膜样品。The expression levels of pro-apoptotic proteins cleaved caspase-3, cleaved poly ADP-ribose polymerase 1 (PARP1) and Bax, anti-apoptotic protein Bcl-2, fibrosis- associated proteins Fibronectin and type 1 collagen α1 chain (COL1A1), vascular endothelial growth factor (VEGF), inflammatory factors interleukin （IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α以及自噬相关蛋白LC3，
生物工程 - UBC 图书馆开放馆藏
摘要：细胞外囊泡 (EV) 因其纳米级尺寸、稳定性和生物相容性而极有希望成为药物输送载体。EV 具有天然的靶向能力，可以穿越很长的距离到达目标细胞。这种长距离器官趋向性和穿透难以到达的组织（包括大脑）的能力引起了人们对使用 EV 进行药物靶向输送的兴趣。此外，EV 可以从个人的生物体液中轻松获取，使其特别适合个性化医疗应用。然而，未经修饰的 EV 的靶向能力已被证明不足以用于临床应用。人们曾多次尝试对 EV 进行生物工程改造，以微调其靶向结合。在这里，我们总结了有关天然 EV 天然靶向能力的当前知识状态。我们还批判性地讨论了使 EV 表面功能化的策略，以实现对特定组织和细胞的卓越长距离靶向性。最后，我们回顾了实现 EV 纳米载体特定靶向结合所面临的挑战。
使用 224Ra/212Pb-TCMC-TP-3 双 α 溶液对骨肉瘤多细胞肿瘤球体模型进行靶向 α 治疗
骨肉瘤患者在初次诊断时即出现明显转移，其 5 年生存率不足 20%。TP-3 是一种鼠类 IgG2b 单克隆抗体，对骨肉瘤细胞表面膜抗原 p80 上的表位具有高亲和力。肿瘤相关抗原 p80 在骨肉瘤中过度表达，在正常组织中的表达非常低。我们提出了一种新型双阿尔法靶向溶液，该溶液包含来自同一衰变链的两种放射性核素，包括骨趋向性 224 Ra 和癌细胞表面趋向性 212 Pb-TCMC-TP-3，用于治疗成骨性骨癌、循环癌细胞和微转移。在这项体外研究中，研究了 212 Pb-TCMC-TP-3（单 α 溶液）和 224 Ra/212 Pb-TCMC-TP-3（双 α 溶液）在模拟骨肉瘤微转移性疾病的多细胞球体模型中的细胞毒性作用。直径为 253 ± 98 µ m 的 OHS 球体分别用 4.5、2.7 和 3.3 kBq/ml 的 212 Pb-TCMC-TP-3 处理 1、4 和 24 小时，在 3 周内崩解。212 Pb-TCMC-TP-3 诱导的球体倍增时间延迟了 7 倍，而非特异性 212 Pb-TCMC-利妥昔单抗的剂量则高出 28 倍。 224 Ra/ 212 Pb-TCMC-TP-3 分别在 5 kBq/ml 孵育 4 小时和 24 小时后，在 3 周和 2 周内完全分解了直径为 218–476 µ m 的球体。与未结合的 224 Ra/ 212 Pb 相比，用 1 kBq/ml 224 Ra/ 212 Pb-TCMC-TP-3 处理 24 小时可导致球体活力降低 11.4 倍。
通过逃避免疫的猴腺病毒载体进行全内皮细胞的体内编辑
源自成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 位点特异性核酸酶系统的生物学应用继续影响和加速基因治疗策略。在临床治疗环境中，安全有效地将 CRISPR/Cas9 系统共递送至靶体细胞至关重要。非病毒和病毒载体系统都已应用于此递送。尽管进行了出色的原理验证研究，但可用的载体技术仍然面临着限制 CRISPR/Cas9 辅助基因治疗应用的挑战。值得注意的是，强制的基因编辑组件共递送必须在可能存在预先形成的抗载体免疫的情况下完成。此外，必须寻求方法来限制脱靶编辑的可能性。为此，我们利用腺病毒 (Ad) 的分子混杂性来满足 CRISPR/Cas9 辅助基因治疗的关键要求。在这方面，我们努力对猿猴（黑猩猩）腺病毒分离株 36 (SAd36) 进行衣壳工程改造，以实现对载体趋向性的定向修饰。衣壳中整合有髓细胞结合肽 (MBP) 的 SAd36 载体允许对血管内皮进行选择性体内修饰。重要的是，血管内皮可以作为与几种遗传性疾病相关的血清因子缺乏的有效非肝细胞来源。除了允许重定向趋向性之外，非人类灵长类动物腺病毒的衣壳工程改造还提供了规避预先形成的载体免疫的方法。在此，我们生成了一个 SAd36.MBP 载体，该载体可以作为单一静脉给药剂，允许对小鼠脾脏、大脑和肾脏的内皮靶细胞进行有效和选择性的体内编辑。数据可用性：支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。
癌症中 MOAP-1 的治疗靶向性 - HH Publisher
摘要：凋亡调节因子 1 (MOAP-1) 蛋白是细胞凋亡的关键调节因子，最近在肿瘤学研究中引起了广泛关注。其作为膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗靶点的潜力提供了有趣的新治疗方法。这篇综合综述整合了 MOAP-1 在癌症生物学中的作用，尤其是作为治疗靶点。通过搜索数字数据库进行系统综述。根据纳入和排除标准，对十篇文章进行了全面评估。新出现的证据将 MOAP-1 与膀胱癌化学敏感性以及苯喹唑啉衍生物介导的乳腺癌 MOAP-1 依赖性化学增敏联系起来。此外，乳腺癌细胞凋亡是由 α-mangostin 诱导的，α-mangostin 是一种针对 MOAP-1 和 BCL-XL 相互作用的潜在治疗药物。研究表明 MOAP-1 在 NSCLC 中的重要性，其在癌细胞中的上调是一种潜在的治疗方法。本综述还强调了 miR-25 作为 MOAP-1 细胞调节剂的作用及其对 MOAP-1 介导疗法的意义。MOAP-1 在癌症中的复杂控制凸显了需要进行更多研究才能完全了解其在癌症类型中的功能和调节。MOAP-1 的肿瘤抑制活性表明它可能是一个治疗靶点，正如目前的研究结果所证明的那样，这很可能