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World File Search System连接体
用于连接体的可解释图神经网络......
摘要。人类大脑是复杂神经生物系统的核心，其中的神经元、电路和子系统以神秘的方式相互作用。了解大脑的结构和功能机制一直是神经科学研究和临床疾病治疗的有趣追求。将人类大脑的连接映射为网络是神经科学中最普遍的范例之一。图神经网络 (GNN) 最近成为一种对复杂网络数据进行建模的潜在方法。另一方面，深度模型的可解释性较低，这阻碍了它们在医疗保健等决策关键环境中的使用。为了弥补这一差距，我们提出了一个可解释的框架来分析特定于疾病的兴趣区域 (ROI) 和突出的连接。所提出的框架由两个模块组成：一个面向大脑网络的疾病预测骨干模型和一个全局共享的解释生成器，该生成器突出显示特定于疾病的生物标志物，包括显着的 ROI 和重要连接。我们对三个真实的脑部疾病数据集进行了实验。结果验证了我们的框架可以获得出色的性能并识别有意义的生物标志物。该工作的所有代码均可在 https://github.com/HennyJie/IBGNN 上找到。
原创研究利用适体引导的霍利迪连接体靶向治疗结肠癌，该连接体载有阿霉素
目的：化疗是晚期结肠癌的主要治疗方法，但其疗效往往受到严重毒性的限制。以选择性药物输送系统 (SDDS) 形式的靶向治疗是减少副作用的重要策略。在这里，我们旨在设计一种具有实际应用潜力的新型 SDDS，使用生物相容性组件和可扩展的生产工艺，将阿霉素 (Dox) 靶向输送到结肠癌细胞。方法：SDDS 由自组装 DNA 纳米十字架 (Holliday 连接或 HJ) 制成，该十字架由四个 AS1411 适体 (Apt-HJ) 功能化并装载 Dox。结果：Apt-HJ 的平均尺寸为 12.45 nm，zeta 电位为 − 11.6 mV。与单价 AS1411 适体相比，四价 Apt-HJ 显示出与靶癌细胞 (CT26) 更强的结合。将 Dox 插入 Apt-HJ 的 DNA 结构中形成 Apt-HJ 与阿霉素的复合物 (Apt-HJ-Dox)，每个复合物携带约 17 个 Dox 分子。共聚焦显微镜显示，Apt-HJ-Dox 选择性地将 Dox 递送到 CT26 结肠癌细胞中，但不递送到对照细胞中。此外，Apt-HJ-Dox 在体外实现了对 CT26 癌细胞的靶向杀伤，并减少了对对照细胞的损伤。重要的是，与游离 Dox 相比，Apt-HJ-Dox 显著增强了体内抗肿瘤效果，而不会增加副作用。结论：这些结果表明 Apt-HJ-Dox 在结肠癌的靶向治疗中具有应用潜力。关键词：结肠癌，靶向治疗，适体，霍利迪连接体，阿霉素
通过分子层沉积生长的具有双芳香族连接体的 MOF 薄膜
反应室，使其与之前的表面反应至饱和。在新的清洗步骤之后，以循环方式重复该过程，直到获得所需厚度。由于每个脉冲的自限制生长，每个脉冲只能将每种前驱体最多一个单层添加到基板上。当前驱体是成为薄膜一部分的较大有机分子时，通常将该过程称为分子层沉积 (MLD)，16 我们的研究就是这种情况。MLD 技术可用于制备有机薄膜或有机 - 无机混合薄膜，以用于 Meng 等人在综述文章中总结的广泛应用。 17 最近的文献中出现了一些使用 MLD 制备 MOF 薄膜的例子，18 – 21 例如 UiO-66 生长的演示，22 以及具有氨基功能化连接体的类似 MOF 结构的生长。23
可酶切的三肽连接体可最大程度提高抗体-药物偶联物的治疗指数
靶向药物输送作为一种提高药物疗效同时降低对健康组织毒性的方法，已引起越来越多的关注。特别是抗体-药物偶联物 (ADC)，即通过化学接头与药理活性分子 (有效载荷) 连接的 mAb，是最有前途的一类药物，具有显著而持久的治疗效果；它们已被用于治疗癌症 (1、2) 和其他疾病 (3、4)。此类药物的临床成功已得到证实，FDA 批准的 12 种 ADC 可用于治疗广泛的血液系统恶性肿瘤和实体瘤 (5)，并且有 100 多种候选药物正在进行临床试验 (clinicaltrials.gov)。尽管 ADC 化学、肿瘤内科和临床管理方面取得了最新进展，但基于 ADC 的治疗通常伴有各种副作用，包括骨髓抑制和肝毒性。因此，能够最大限度降低不良反应风险的 ADC 技术可用于实施有效的癌症治疗，而不会损害患者的生活质量。 ADC 连接子是影响整体药物疗效和安全性的关键组成部分 (6, 7)。近 70% 的 ADC 使用可裂解连接子，以有效释放内部的结合有效载荷
重新审视 ADC 的教条 - AACR 2023 海报 1538
• 据估计，只有不到 1% 的注射治疗性抗体能到达人体肿瘤，这凸显了考虑其他机制的必要性。• ADC 疗效可能是由靶向有效载荷递送、自由有效载荷暴露和肿瘤亚型敏感性的复杂组合驱动的。• 药物连接体不稳定性和靶标表达会影响 ADC 处置的位点和速率，进而影响有效载荷的肿瘤、组织和全身暴露。• 临床前模型无法准确重现连接体不稳定性（降解或解偶联）在临床中的影响，并且可能过分强调稳定 ADC 的好处。• 抗体偶联有效载荷引起的意外毒性在更稳定的 ADC 偶联技术中显而易见。
2-羟基油酸作为抗...的自组装诱导剂
摘要：2-羟基油酸 (6,2OHOA) 是一种用于膜脂治疗的强效无毒抗肿瘤药物，由于其能够在水中形成纳米颗粒 (NPs) 而被选为自组装诱导剂。为此，它通过含二硫化物的连接体与一系列抗癌药物结合，以增强细胞渗透并确保药物在细胞内释放。对合成的 NP 制剂针对三种人类肿瘤细胞系 (双相间皮瘤 MSTO-211H、结直肠腺癌 HT-29 和胶质母细胞瘤 LN-229) 的抗增殖评估表明，纳米组装体 16 – 22a,bNPs 在微摩尔和亚微摩尔浓度下表现出抗增殖活性。此外，含二硫化物的连接体促进细胞效应的能力已在大多数纳米制剂中得到证实。最后，17bNP 诱导胶质母细胞瘤 LN-229 细胞内 ROS 增加，类似于游离药物 8 ，并且通过使用抗氧化剂 N -乙酰半胱氨酸进行预处理可以降低这种升高的产生。此外，纳米制剂 18bNP 和 21bNP 证实了游离药物的作用机制。
ADAM9 MGC028
简介：抗体-药物偶联物 (ADC) 旨在通过将强效细胞毒性药物与单克隆抗体 (mAb) 连接以选择性地将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤细胞来增加强效细胞毒性药物的治疗窗口。ADC 的有效性和安全性取决于 mAb 特异性和所用的连接体-有效载荷。几种使用微管抑制剂有效载荷的已获批 ADC 受到临床前和患者中观察到的眼部不良事件的影响。最近出现了一类结合拓扑异构酶 1 抑制剂 (TOP1i) 的连接体-有效载荷，作为基于微管蛋白抑制剂的 ADC 的有效替代品。迄今为止，TOP1i ADC 尚未与微管抑制剂有效载荷所见的剂量限制性眼部毒性相关。我们在此报告了一种 ADAM9（解整合素和金属蛋白酶结构域 9）靶向 ADC 的临床前开发，该 ADC 结合了一种新型聚糖连接的 TOP1i。 ADAM9 是 ADAM 家族多功能 1 型跨膜蛋白的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。
双靶向纳米反应器和前体药物
将纳米反应器和前药相结合的协同策略在抗癌治疗中具有巨大潜力。然而，由于缺乏复杂的癌症靶向策略，精确杀死目标癌细胞仍然是一个重大挑战。这里报道了一种双靶向方法，该方法结合了产生 H 2 O 2 的叶酸受体靶向纳米反应器和环氧合酶-2 (COX-2) 靶向前药的作用。制备了一种封装葡萄糖氧化酶 (GOX) 的叶酸修饰二氧化硅纳米反应器以产生 H 2 O 2，其诱导氧化应激并允许通过靶向细胞内递送激活前药。提出了一种新型前药，其同时带有 COX-2 靶向塞来昔布和 SN-38 抗癌剂以及可由 H 2 O 2 裂解的硫缩酮连接体以激活药物。通过双重靶向，GOX 产生的 H 2 O 2 可触发前药中硫缩酮连接体的裂解，从而在癌细胞中产生 SN-38 抗癌药物的活性形式，诱导协同细胞死亡。这种具有协同效力的双重靶向策略有助于开发选择性和有效的抗癌疗法。
蛋白磷酸酶 4 是 Centrobin 在 DNA 损伤修复中发挥作用所必需的
摘要：人类细胞的基因组稳定性依赖于双链 DNA 断裂的有效修复，这主要通过同源重组 (HR) 实现。在各种细胞功能的调节器中，蛋白磷酸酶 4 (PP4) 在协调细胞对 DNA 损伤的反应中起着关键作用。同时，Centrobin (CNTRB) 最初因其与中心体功能和微管动力学相关而受到关注，由于其对 DNA 修复过程的潜在贡献而引起了人们的兴趣。在本研究中，我们研究了 PP4 及其与 CNTRB 的相互作用在人类细胞中 HR 介导的 DNA 修复中的作用。我们采用一系列实验策略，研究了 PP4 和 CNTRB 之间的物理相互作用，并阐明了 CNTRB 中的两个特定基序（PP4 结合 FRVP 和 ATR 激酶识别 SQ 序列）在 DNA 修复过程中的重要性。此外，我们研究了 PP4 或 CNTRB 缺失的细胞以及 CNTRB 中含有 FRVP 和 SQ 突变的细胞，这些细胞会导致类似的异常染色体形态。这种现象可能是由于霍利迪连接体的分解受损所致，而霍利迪连接体是 HR 中的关键中间体。总之，我们的研究结果为 PP4 和 CNTRB 调节的 HR 修复的复杂机制及其相互关系提供了新的见解。