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用于癌症治疗的抗体-药物偶联物的开发趋势
摘要：在癌症治疗中，第一代细胞毒性药物虽然对癌细胞有效，但也会伤害健康细胞。第二代药物精确地针对癌细胞，抑制其生长。第三代药物包括免疫肿瘤药物，旨在对抗耐药性并增强免疫系统的防御能力。这些先进的疗法通过阻止癌细胞在体内不受控制的生长和扩散来发挥作用，最终有效地消灭它们。在癌症治疗武器库中，单克隆抗体具有多种优势，包括诱导癌细胞凋亡、精准靶向、在体内存在时间长和副作用小。癌症治疗的最新进展是抗体-药物偶联物 (ADC)，最初开发于 20 世纪中叶。第二代 ADC 通过创新的抗体修饰技术解决了这个问题，例如 DAR 调节、氨基酸替代、非天然氨基酸的掺入和酶促药物附着。目前，第三代 ADC 正在开发中。本研究概述了 12 种可用的 ADC，回顾了 71 篇近期研究论文，并分析了 128 份临床试验报告。总体目标是深入了解 ADC 研究和开发的当前趋势，特别关注癌症治疗领域的潜在靶点、连接子和药物有效载荷等新兴领域。
通过刺激响应聚合物实现双稳态、剩磁、读/写存储器和逻辑门功能
原则上，如果状态之间的转变表现出导致双稳态的磁滞现象，则在不同状态之间切换可以读取和写入信息。响应性聚合物在其体积相变时表现出磁滞现象，例如热响应性聚合物。这是溶剂膨胀单相状态和溶剂消肿两相状态之间的转变。两种状态之间的转变在热力学上对应于铁磁材料中两种磁化状态之间的转变。对于铁磁材料，磁滞现象的特征是矫顽场强度 H c ，它是逆转磁化并从而改变磁化状态所需的，以及零场强度下的剩磁 M r。信息被编码在磁化状态中。在双稳态区域内，对于足够大的矫顽力和剩磁，它是长期稳定的。同时，体积相变信息将由溶液状态编码，并且对于足够大的矫顽力温度范围和剩磁来说，这是可能的。最近，非传统非磁性材料表现出双稳态，这在折纸结构的折叠状态 [3]、玻璃体 [4] 和主客体功能化的热响应聚合物中得到了证实。[5] 有了两个状态控制变量，逻辑运算的实现也将成为可能。近年来，逻辑门响应功能已被用于控制溶胶/凝胶转变 [6]、水凝胶降解 [7] 或纳米载体拆卸 [8]，用于药物输送应用。对于响应性材料，到目前为止，双稳态和逻辑门功能都是通过使用化学反应来实现的，例如由外部刺激驱动的不稳定连接子的断裂/形成 [7] 或主客体复合 [5]。这导致化学状态和动力学方面的双稳态，
转移性乳腺癌的临床进展
抗体药物偶联物 (ADC) 将化疗的强效细胞毒性与抗体的抗原特异性靶向方法结合到一个分子中。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP-2) 是一种参与钙信号转导的跨膜糖蛋白，在多种肿瘤类型中表达。TROP-2 在 HER2 阴性乳腺肿瘤 (HR + /HR-) 中的表达较高，并且与较差的生存率相关。Sacituzumab govitecan (SG) 是一种首创的 TROP-2 导向 ADC，其抗 TROP-2 抗体通过可水解接头与拓扑异构酶抑制剂 SN-38 偶联。该可水解接头允许膜通透性有效载荷在细胞内和细胞外释放，从而实现“旁观者效应”，有助于该药物的疗效。与化疗相比，SG 在治疗已接受治疗的转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 时，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 显著改善，因此获得了监管部门的批准。报告的常见不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少症和腹泻。SG 还在 HR + /HER2-转移性乳腺癌 (MBC) 的 III 期试验中表现出优于化疗的临床活性，并且正在对一线转移性和早期 TNBC 进行评估。Datopotamab deruxtecan (Dato- DXd) 是一种 TROP-2 ADC，与 SG 的不同之处在于它具有可裂解的四肽连接子和更有效的拓扑异构酶抑制剂有效载荷。这种结构在循环中高度稳定，半衰期比 SG 更长，并且在细胞内溶酶体蛋白酶存在下会发生裂解。Dato-DXd 在未选择的转移性 TNBC 中表现出初步疗效，常见不良反应是低度恶心和口腔炎。 Dato-DXd 目前正在转移性 TNBC 和 HR + /HER2- MBC 中进行 III 期研究。这些新型 TROP-2 ADC 有可能在 MBC 和早期乳腺癌 (EBC) 中提供增强的疗效和降低的毒性。
角蛋白 1 靶向肽-阿霉素结合物在三阴性乳腺癌小鼠模型中的评估
摘要：化疗是三阴性乳腺癌 (TNBC) 的主要治疗方法，TNBC 是一种恶性程度高、预后较差的乳腺癌亚型。虽然化疗药物效果显著，但这些药物缺乏特异性，对癌症和非恶性细胞和组织同样具有毒性。针对 TNBC 的靶向疗法可能会带来更安全、更有效的药物。我们之前设计了一种乳腺癌细胞靶向肽 18-4，它特异性地结合乳腺癌细胞上的细胞表面受体角蛋白 1 (K1)。含有酸敏感腙连接子的肽 18-4 和阿霉素 (Dox) 的缀合物对 TNBC 细胞表现出特定的毒性。在这里，我们报告了在 TNBC 细胞衍生的异种移植小鼠模型中对 K1 靶向肽-Dox 缀合物 (PDC) 的体内评估。与接受 Dox 或生理盐水治疗的小鼠相比，接受该结合物治疗的小鼠的抗肿瘤功效显著提高，脱靶毒性降低。经过六周的治疗后，在第 35 天，与接受 Dox (2.5 mg/kg) 治疗的小鼠相比，接受 PDC (2.5 mg Dox 当量/kg) 治疗的小鼠的肿瘤体积显著缩小 (1.5 倍)。与接受 Dox 治疗的小鼠相比，接受该结合物治疗的小鼠的肿瘤中 Dox 水平显著升高 (1.4 倍)，而其他器官中 Dox 水平降低 (1.3-2.2 倍)。15 分钟时采集的血液显示，注射 PDC 的小鼠体内的药物 (PDC 和 Dox) 浓度是注射 Dox 的小鼠体内的药物 (Dox) 浓度的 3.6 倍。研究表明，K1 靶向 PDC 是一种很有前途的治疗 TNBC 的新方法，具有良好的安全性，并且值得进一步研究 K1 靶向结合物作为 TNBC 治疗方法。
PROTAC：一种有效的癌症治疗靶向蛋白质降解策略
化疗作为传统的治疗方法，在癌症治疗过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点是大多选择性差、易产生耐药性（Mangal et al., 2017; Dong et al., 2020; Yuan et al., 2020），因此癌症的靶向治疗引起了人们的重视（Zhou Y. et al., 2020; Qi et al., 2020; Yu et al., 2020）。在此基础上，新靶点和小分子抑制剂（SMI）的发现成为强有力的治疗策略（Dong et al., 2018）。尤其是小分子激酶抑制剂的开发成为药物发现过程中最受广泛追捧的领域之一，并在癌症治疗中取得了巨大成就（Wu et al., 2015）。然而该治疗策略在成功之后也面临着与化疗同样的耐药性问题（ Dong et al., 2020 ; Xu et al., 2020 ）。因此，耐药性是癌症治疗的主要限制，亟待解决。近年来，一种针对疾病相关蛋白质进行降解的新策略引起了极大的关注。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），也称为二价化学蛋白质降解剂，是一种通过 E3 泛素连接酶途径降解特定内源蛋白质的异双功能分子（ Potjewyd et al., 2020 ）。它通过适当的连接子在结构上将目的蛋白（POI）结合配体与E3泛素连接酶（E3）配体连接起来（Buckley et al., 2015; Zhang et al., 2019; Kregel et al., 2020; Vollmer et al., 2020）。PROTAC技术的潜在优势可能弥补传统药物治疗的不足，从而促进其快速发展（Toure and Crews, 2016; Sun and Rao, 2020）。本文重点介绍PROTAC技术的机制、研究进展，并总结该降解方法的优势。
蛋白质靶向药物的普遍转录组相互作用
核糖体 RNA 的 OH 甲基化。此外，RBRP 能够以核苷酸水平的精度映射含有 poly(A) 尾的 ~16,000 个 RNA 上的结合位点，并揭示 RNA-药物结合、RNA 结合蛋白 (RBP) 以及 RNA 结构可及性和动力学之间的复杂相互作用。结果与讨论 RBRP 解码体内蛋白质靶向小分子药物的转录组相互作用。我们的分析方法涉及使用细胞通透性的 RNA 酰化探针（采用酰基咪唑取代的连接子在 RNA 2′-OH 基团处发生反应）来评估和量化药物结合细胞 RNA 的趋势（图 1d）。药物的酰基咪唑缀合物与结构化 RNA 或蛋白质-RNA 界面的结合应导致酰化 2′-OH 在药物结合位点附近富集。我们通过修改体内 RNA 映射协议 20、通过 poly(A) 下拉分析信使 RNA (mRNA) 和非编码 RNA (ncRNA) 并对得到的文库进行高深度测序（每个重复>1100 万个读取）来识别这种结合促进的酰化。具体而言，RNA 药物结合位点富含酰化的 2′-OH 基团，这会导致逆转录酶 (RT) 停止。这些停止通过生物素介导的下拉 20 和与未修饰药物的竞争在随机 RNA 断裂和随机位点反应中富集。这种比较工作流程使我们能够在整个细胞 RNA 群体中精确定位和量化结合位置；只有与未修饰药物表现出竞争的位点才被评为真正的药物结合位点。RBRP 揭示了羟氯喹 (HCQ) 的转录组相互作用。作为对小分子药物体内转录组相互作用的初步评估，我们在人胚胎肾细胞 HEK293 中使用含有叠氮基“点击”手柄的药物羟氯喹 (HCQ) 的酰基咪唑缀合物进行了 RBRP 实验原型 (图 2a-b)。HCQ 最初被批准用于治疗疟疾，最近被研究用于治疗 COVID-19 感染，已知会导致原因不明的视网膜病变和心肌病 21,22。鉴于其融合的芳香环和正电荷，以及它与已知 RNA 结合剂的结构相似性，其结构表明可能对折叠 RNA 具有亲和力 (图 2a，右图)。为了测试这种可能性，我们在没有或存在过量竞争药物 (未修饰的 HCQ) 的情况下用 HCQ 的酰化类似物 (HCQ-AI，图 2b) 处理 HEK293 细胞 30 分钟，并对 poly(A)+ 转录本进行 RBRP。我们使用 icSHAPE 管道 20,23（读取深度= 200 作为阈值）来
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。