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晚期胃癌的药物结合治疗
胃癌是一种难治性恶性肿瘤，发病率居世界第五位，死亡率居世界第三位。尽管各种治疗方法对改善晚期胃癌的预后有很大帮助，但生存时间仍然不令人满意。开发新的治疗药物对改善长期结果具有重要意义。抗体-药物偶联物是一种创新而有效的抗肿瘤药物，由特异性靶向的单克隆抗体、化学连接子和小分子细胞毒性有效载荷组成。强大的治疗效果和中等的毒性是其显著优势，这意味着其必然会得到药物开发以满足个体化精准治疗的需求。然而，这种药物不可避免地存在耐药现象。本文系统地综述了抗体-药物偶联物在晚期胃癌治疗中的最新进展。
回顾不仅仅是毒素——设计下一代抗体药物偶联物的当前前景
抗体药物偶联物 (ADC) 正迅速成为靶向治疗的基石，尤其是用于治疗癌症。目前，FDA 已批准 12 种 ADC，其中 8 种是在过去五年内批准的，还有许多候选药物处于临床试验阶段。ADC 的良好临床前景不仅促进了新型偶联技术的开发，还促进了抗体形式、连接子和有效载荷的开发。虽然目前批准的大多数 ADC 依赖于细胞毒性小分子弹头，但新型有效载荷和非经典抗体形式所带来的替代作用模式正在引起人们的关注。在这篇综述中，我们总结了 ADC 技术的现状，并全面研究了替代有效载荷，例如毒性蛋白、细胞因子、PROTAC 和寡核苷酸，并强调了多特异性抗体形式作为下一代治疗性抗体偶联物的潜力。
REINVENT 4：现代人工智能驱动的生成分子...
REINVENT 4 是一个用于设计小分子的现代开源生成 AI 框架。该软件利用循环神经网络和转换器架构来驱动分子生成。这些生成器无缝嵌入到通用机器学习优化算法迁移学习、强化学习和课程学习中。REINVENT 4 支持并促进从头设计、R 基团替换、库设计、连接子设计、支架跳跃和分子优化。本文概述了该软件并描述了其设计。详细讨论了算法及其应用。REINVENT 4 是一个命令行工具，可以读取 TOML 或 JSON 格式的用户配置。此版本的目的是为基于 AI 的分子生成中一些最常见的算法提供参考实现。此次发布的另一个目标是创建一个基于人工智能的分子设计教育和未来创新框架。该软件可从 https://github.com/ MolecularAI/REINVENT4 获得，并根据宽松的 Apache 2.0 许可证发布。
抗体-药物偶联物在 HER2 阳性乳腺癌治疗中的进展
摘要：靶向药物虽然提高了HER2阳性乳腺癌的治疗效果，但远期预后仍然较差，对此，抗体药物偶联物（ADC）的研究应运而生并取得了不少进展。ADC通过连接子将化疗药物与靶向药物结合在一起，兼具化疗药物和靶向药物的特点，不仅对HER2阳性乳腺癌有较强的抗肿瘤作用，而且对HER2低下甚至HER2阴性患者也有一定的抗肿瘤作用。此外，ADC联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床研究也取得了很大突破。本文旨在总结ADC的临床进展，特别是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的两种用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的药物，并总结ADC与ICI联合应用的现状。关键词：乳腺癌，HER2阳性，抗体-药物偶联物，免疫治疗，进展
利用 c(RGDyK) 进行整合素介导的癌症靶向治疗
摘要：合成了基于 c(RGDyK) 的吉西他滨 (GEM) 结合物，GEM 的 6-OH 基团中带有碳酸酯和氨基甲酸酯键，用于将 GEM 靶向递送至整合素 α v β 3 ，过表达癌细胞以提高 GEM 的稳定性和肿瘤递送，并最大限度地减少与 GEM 治疗相关的常见副作用。竞争性细胞摄取实验表明，结合物 TC113 可通过整合素 α v β 3 被 A549 细胞内化。在合成的结合物中，带有氨基甲酸酯连接子的 TC113 在人血浆中很稳定，并在体内药代动力学研究中进行了进一步评估。TC113 看起来相对稳定，能缓慢地将 GEM 释放到血液中，同时它对 WM266.4 和 A549 细胞表现出强效的抗增殖特性。本研究中提供的有关 TC113 的令人鼓舞的数据为进一步研究这种 GEM 结合物及其未来潜在的临床应用提供了有希望的基础。■ 简介
作用于 HER2 阳性癌细胞的药物偶联物
通过使用不同的连接子和药物附着在能够细胞内化的抗 HER2 抗体 H32 上，开发了两种抗体-药物偶联物 (ADC) 系统，即不可裂解的 H32-DM1 和可裂解的 H32-VCMMAE。利用活性功能团（包括 N-羟基琥珀酰亚胺 (NHS) 酯和马来酰亚胺）来制造 ADC。通过质谱、疏水相互作用色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳和体外细胞测定对 ADC 进行分析和优化。建立了几种 H32-VCMMAE ADC，它们具有更高的 DAR 和更高的合成产量，且不影响效力。H32-DM1 的抗癌功效比 Kadcyla ® 高 2 至 8 倍。H32-VCMMAE 的功效又优于 H32-DM1。这些 ADC 对 N87、SK-BR-3 和 BT474 细胞的抗癌效果顺序如下：H32-VCMMAE 系列 > H32-DM1 系列 > Kadcyla ® 。H32-VCMMAE 的最佳 DAR 为 6.6，具有良好的细胞渗透性、可在癌细胞中释放的有效载荷和高效力等理想特性。我们的结果证明了 H32-VCMMAE 作为良好 ADC 候选物的潜力。
肺癌最新动态
20 多年前，ADC 首次进入肿瘤临床，2000 年 FDA 批准抗 CD33 吉妥珠单抗用于治疗急性髓系白血病患者。ADC 由单克隆抗体骨架通过接头与强效细胞毒性化疗有效载荷结合而成；因此，这些药物是通过静脉注射给药的。其作用机制的核心是抗体与癌细胞表面表达的蛋白质结合，受体-ADC 复合物进入癌细胞，随后在细胞内释放细胞毒素，同时不伤害正常细胞（Nat Rev Clin Oncol 2021；18:327）。通过这种 ADC 靶向方法，可以安全地以高出数倍的效力递送细胞毒性化疗，与非结合化疗相比，具有更高的抗肿瘤功效。这种细胞毒性机制可能触发免疫细胞的激活和抗体依赖性细胞的细胞毒性，从而可能引发长期免疫反应（Sci Transl Med 2015; 7:315）。靶标识别和对抗体 Fc 区、细胞毒性有效载荷、药物与抗体的比例、连接子稳定性和膜通透性的生物工程改造导致了新一代 ADC 的产生，随后被批准用于越来越多的
乳腺癌中的新型抗体药物偶联物 (ADC)
近年来，抗体-药物偶联物 (ADC) 改变了乳腺癌 (BC) 的治疗方法。BC 是一组异质性恶性肿瘤，具有广泛的组织病理学特征。ADC 代表一类治疗剂，它通过连接子将抗原特异性抗体骨架与强效细胞毒性剂（有效载荷）结合，从而有助于提高治疗指数。目前，三种 ADC 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，并在不同的治疗环境中常规临床使用；还有更多的 ADC 处于早期和后期开发阶段，它们未来的批准将随着时间的推移改善晚期但也可能早期 BC 患者的治疗选择。就在最近，三项 3 期试验 (ASCENT、TULIP 和 DESTINY-Breast03) 的结果被公布，这些试验评估了 sacituzumab govitecan (SG)、trastuzumab duocarmazine 和 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 在不同治疗环境中的效果，并显示出令人鼓舞的结果。本概述重点介绍较新的 ADC，包括 T-DXd 和 SG，以及它们的药理学、作用机制和相关研究。此外，还介绍了一些处于进一步开发阶段的较新的 ADC 试验的最新结果。
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司上海复宏汉霖生物技术...
HLX43是本公司将2022年11月从苏州医联生物技术有限公司引进的新型DNA拓扑异构酶I抑制剂负载——肽连接子与本公司自主开发的靶向PD-L1的抗体偶联物开发的针对PD-L1的抗体偶联物，用于治疗晚期/转移性实体瘤。2023年10月，HLX43用于治疗晚期/转移性实体瘤的1期临床试验申请获得国家药品监督管理局（“NMPA”）批准，并于2023年11月在中国大陆完成该项试验的首例患者给药。2023年11月，HLX43用于治疗晚期/转移性实体瘤的1期临床试验申请获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。 2024年12月，HLX43用于单药或联合治疗晚期/转移性实体瘤的1b/2期临床试验申请获得国家药品监督管理局批准；2025年1月，HLX43联合汉斯壮（赛普利单抗注射液）用于治疗晚期/转移性实体瘤患者的1b/2期临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。
我们在治疗癌症的抗体-药物偶联物方面的研发进展到了哪一步？
摘要：癌症，又称恶性肿瘤或赘生物，是全球范围内导致死亡的主要原因。与正常细胞相比，癌细胞的一个显著特征是其细胞膜上经常过度表达蛋白质，例如，人类表皮生长因子受体 2 的过度表达。癌细胞表面特定蛋白质的表达可作为区分正常细胞的标记，并有助于识别癌细胞。一种新兴的抗癌治疗方法——抗体-药物偶联物 (ADC)，利用这一独特特性杀死癌细胞。ADC 由与细胞毒性有效载荷连接的抗体组成，主要针对癌细胞上的抗原。这种设计可以提高将细胞毒素递送到药物靶标的特异性，从而提高药物疗效并减少因脱靶毒性而导致的癌症治疗副作用。目前已开展了大量临床试验来评估这种神奇药物在治疗不同类型癌症方面的安全性和有效性。然而，迄今为止，FDA 仅批准了 12 种 ADC。本综述介绍了 ADC 的原理，并重点介绍了 FDA 已批准的 ADC。此外，本综述还讨论了一些正在进行临床试验的 ADC。还重点介绍了计算技术在解决 ADC 挑战和新抗原靶向癌症疫苗中的应用。尽管 ADC 被视为癌症治疗中很有前途的神奇药物，但毒性、连接子的稳定性、抗体与抗原的特异性等问题仍然是 ADC 开发的挑战。