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结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测
脊椎动物视觉系统的光感受器的发展受复杂的转录调节网络控制。otx2在有丝分裂视网膜祖细胞（RPC）中表达，并控制感光体发生。由OTX2激活的CRX在细胞周期出口后在感光前体中表达。neurod1也存在于可以指定为杆和锥形光感受器亚型中的光感受器前体中。NRL，并调节包括孤儿核受体NR2E3在内的下游杆特异性基因，该基因进一步激活了杆特异性基因并同时抑制了锥体特异性基因。锥形亚型规范也受到诸如THRB和RXRG等几个转录因子的相互作用的调节。这些关键转录因子中的突变是出生时眼部缺陷的原因，例如微感染和遗传感受器疾病，例如Leber先天性症状（LCA），色素性视网膜炎（RP）和盟友性疾病。特别是，许多突变是以常染色体主导方式遗传的，包括CRX和NRL中的大多数错义突变。在这篇综述中，我们描述了与上述转录因子中突变相关的光感受器缺陷的光谱，并总结了当前对致病突变下的分子机制的知识。终于，我们考虑了理解基因型 - 表型相关性和轮廓途径的杰出差距，以实现对治疗策略的未来研究。
针对 p53 R175H 突变表位的 DNA 递送单克隆抗体可抑制小鼠肿瘤发展
摘要 肿瘤抑制基因 p53 是癌症中最常见的突变基因，其中 R175H 是最常见的 p53 错义突变。然而，目前还没有针对突变 p53 的靶向疗法或免疫疗法获得批准。在这里，我们表征并研究了一种识别突变 p53-R175H 的单克隆抗体 (mAb)，以了解其亲和力、特异性和体外抗肿瘤细胞活性。然后，我们将表达抗 R175H mAb 或双特异性抗体 (BsAb) 的 DNA 质粒递送到小鼠体内，以评估其治疗效果。我们的结果表明，抗 R175H mAb 以高亲和力特异性结合 p53-R175H 抗原，并识别 HEK293T 或 MC38 细胞上表达的人类突变型 p53-R175H 抗原，与野生型 p53 无交叉反应。在培养细胞中，抗 R175H mAb 表现出比对照更高的细胞毒性，但不会诱导抗体依赖性细胞毒性。我们在敲除内源性突变型 p53 等位基因后，制作了重组 MC38 小鼠细胞系 (MC38-p53-R175H)，该细胞系过表达人类 p53-R175H。在体内，施用抗 R175H mAb 质粒对小鼠的 MC38-p53-R175H 产生了强大的抗肿瘤作用。抗 R175H BsAb 质粒的给药没有显示出治疗效果，但与抗 PD-1 抗体联合使用时观察到了强大的抗肿瘤活性。这些结果表明，针对特定突变表位使用
DNASE1L3 中的 Arg206Cys 替代导致 DNASE1L3 蛋白质分泌缺陷，从而增加系统性红斑狼疮的风险
摘要 目的 确定 DNASE1L3 中 Arg206Cys 替换的多态性是否解释了 DNASE1L3/PXK 基因位点与系统性红斑狼疮 (SLE) 的关联，并检查 Arg206Cys 序列变化对 DNASE1L3 蛋白功能的影响。方法 对来自 SLE 免疫芯片研究的具有欧洲血统的病例和对照进行 rs35677470 的条件分析，并比较基因型和单倍型频率。在表达重组和内源性 206Arg 和 206Cys 蛋白变体的 HEK293 细胞和单核细胞衍生树突状细胞的细胞和上清液中测量 DNASE1L3 蛋白水平。结果 rs35677470 的条件分析消除了主要单核苷酸多态性 (SNP) rs180977001 和 rs73081554 的 SLE 风险关联信号，发现这两个 SNP 标记的风险单倍型与 rs35677470 相同。SLE 风险基因型的适度效应大小（杂合风险 OR=1.14 和纯合风险等位基因 OR=1.68）表明 DNASE1L3 内切酶酶功能有所保留。在 rs35677470 条件化后，PXK（主要 SNP rs11130643）中的 SLE 保护信号仍然存在。DNASE1L3 206Cys 风险变异体保持酶活性，但人工和内源性 DNASE1L3 206Cys 蛋白的分泌显著减少。结论 DNASE1L3 基因座的 SLE 风险关联依赖于错义 SNP rs35677470，这导致 DNASE1L3 蛋白分泌减少，但不会消除其 DNase 酶功能。
VIII B结构域中F8废话变体的翻译读取有助于残留表达，抑制剂关联
在血友病A，F8废话的变体中，尤其是影响大因子VIII（FVIII）B结构域的，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。 由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。 为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。 与抑制剂相关的PTC比抑制剂相关PTC的 PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。 尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。 对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。 在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。 这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。这提供了有助于差异PTC相关抑制剂的潜在分子机制，对F8废话变体的新型，基于实验的基于实验的分类具有转移意义。
引用本文：Aboulalaa K、Laraqui A、Tagajdid R、Ennibi K、Ennaji MM。TP53 基因的种系突变可能是前列腺癌发生的关键因素
目的：本研究旨在调查在已知患有前列腺癌的男性血液中是否可以检测到 TP53 基因外显子 5 的种系变异，并评估影响该基因的基因组变异与患者临床病理特征之间的潜在关联。方法：对 48 例确诊为前列腺癌的男性血液样本进行 TP53 种系突变分析，并通过 Sanger 测序进行确认。根据患者的病理标准分析高频突变的频率和分布，并进行计算研究以评估新突变的影响。结果：Sanger 测序显示，79% 的研究人群携带 TP53 基因突变。总之，该基因共鉴定出 137 种突变，其中 115 种是新突变。移码突变最为常见；15 例（31%）记录了 c.392delA 突变；突变 c.383delC 和 c.432delG 的频率分别为 12.5% 和 10%。最常见的错义突变是变体 c.502C>A (p.His168Asn)，发生在 11 名患者 (23%) 中。在一名患者中发现了一个无义突变，导致 126 位 (酪氨酸) 出现终止密码子。受这些改变影响的所有密码子都是蛋白质 TP53 的 DNA 结合域的一部分。结论：在前列腺癌患者中观察到的种系突变频率和 TP53 基因中记录的新突变可能支持该基因的基因组改变与前列腺癌发生之间存在潜在关联，从而构成一种工具，类似于 DNA 修复途径中的其他基因，例如 BRCA1 和 BRCA2。这可能有助于前列腺癌诊断和治疗策略的进步。
MCM7 纯合突变导致常染色体隐性原发性小头畸形和智力障碍
摘要 背景 微染色体维持 (MCM) 复合物成分 2、4、5 和 6 与人类疾病有关，其表型包括小头畸形和智力障碍。MCM 复合物具有 DNA 解旋酶活性，因此对复制叉的起始和延长很重要，并在增殖的神经干细胞中高度表达。 方法 应用全外显子组测序来确定指数家族神经发育疾病的遗传原因。通过定量实时 PCR、原位杂交和免疫染色来表征 Mcm7 的表达模式。为了证明已鉴定的 MCM7 的致病性质，进行了原理验证实验。结果我们报告称，MCM7 中的纯合错义变异 c.793G>A/p.A265T（g.7:99695841C>T，NM_005916.4）与常染色体隐性原发性小头畸形 (MCPH)、严重智力障碍和行为异常有关，该病与三名受影响个体的近亲家系有关。我们发现小鼠中 Mcm7 的时空表达模式与增殖状态一致：Mcm7 在小鼠早期发育阶段和大脑增殖区表达较高。因此，与分化的神经元相比，Mcm7/MCM7 水平在未分化的小鼠胚胎干细胞和人类诱导多能干细胞中尤其可检测到。我们进一步证明，小鼠神经母细胞瘤细胞中 Mcm7 的下调会降低细胞活力和增殖，并且作为概念验证，野生型而非突变型 MCM7 的过度表达可以抵消这种影响。结论我们报告了 MCM7 突变是常染色体隐性 MCPH 和智力障碍的新原因，并强调了 MCM7 在神经系统发育中的重要作用。
功能变体破坏FOXP2
FOXP2的抽象背景杂合破坏是严重言语障碍的第一个鉴定出的分子原因：言语的儿童失尝试（CAS），但尚未报告病例，限制了对病情的了解。这里的方法我们表现出了来自17个具有致病FOXP2变种的家庭的28个个体（12个功能丧失，5个错义变体； 14名男性； 2至62岁）。健康与发展（认知，运动，社会领域）进行了检查，包括对英语和德语进行首次跨语言分析的言语和语言结果。言语障碍的结果很普遍（23/25，92％），CAS最常见（22/25，88％），在英语和德语上进行了类似的语音演讲。言语在成年中仍然受到损害，并且从未获得过某些演讲声音（例如，'th'，'r'，'ch'，'j'）。语言障碍（21/25，84％）的范围从轻度到重度。合并症包括婴儿期（10/26，38％），罚款（13/26，50％）和总（13/26，50％）运动障碍，焦虑症（5/27，19％），抑郁症（6/27，22％，22％）和睡眠障碍（10/24，42％）。物理特征是常见的（22/27，81％），但没有一致的模式。认知范围从平均到轻度障碍，与语言能力不一致。例如，七名患有严重语言障碍的参与者具有平均非语言认知。因此，我们的发现强化了FOXP2为检查言语障碍的神经生物学基础提供了一个宝贵的切入点。结论尽管我们确定了焦虑，抑郁和睡眠障碍等状况的增加，但我们证实，与其他与CAS相关的近期鉴定的单基因疾病相比，FOXP2功能障碍的后果仍然相对特异。
通过调节假ex胶剪接模式来调节PCCA基因表达，以挽救丙酸酸血症中的酶活性
伪exon是非功能性内含子序列，可以通过深内核序列变化激活。激活中的伪exon包含在mRNA中，并干扰了正常的基因表达。PCCA C.1285-1416A> g变化激活伪exon，并通过在PCCA和PCCB中编码的丙酰基-COA羧化酶酶的指示引起严重的代谢性毒性酸血症。我们详细介绍了这种致病性伪exon活化事件，并确定HNRNP A1对于正常代表很重要。PCCA C.1285-1416A> g变化破坏了HNRNP A1结合剪接消音器，并同时创建剪接增强器。我们证明，通过剪接切换的反义寡核苷酸阻止这种调节区域可恢复正常的剪接，并挽救患者纤维细胞中的酶活性，并在由CRISPR基因创建的细胞模型中恢复了酶活性。有趣的是，PCCA伪exon具有上调基因表达的未插入潜力，因为健康组织显示出相对较高的纳入水平。通过阻止未激活的野生型假exon的包含，我们可以同时增加PCCA和PCCB蛋白水平，从而增加了异二次运动酶的活性。令人惊讶的是，我们可以从具有PCCA错义变体的患者纤维细胞中的残留水平中吸收酶活性，而且还可以从具有PCCB错过变体的患者中进行酶活性。这是丙酸血症的潜在治疗策略。
c-MET-HGF 轴在非小细胞肺癌肿瘤免疫学和免疫治疗中的新兴作用
c-MET 是一种酪氨酸激酶受体，具有通过二硫键连接的胞外 α 链和跨膜 β 链。在稳定状态下，该受体主要存在于上皮细胞中，它在细胞中调节细胞运动和增殖 (1)。c-MET 的配体是肝细胞生长因子 (HGF)，它由间充质细胞以无活性形式产生 (1)。HGF 的激活需要丝氨酸蛋白酶的作用，这发生在组织损伤的局部区域 (2)。已证实多种人类癌症中存在异常的 c-MET 信号转导，这是由于 c-MET 受体过表达、受体突变或扩增、HGF 过表达或形成异常的自分泌信号转导所致的 (3)。癌症中的 c-MET 激活会促进；间充质细胞和上皮细胞之间的通讯、组织浸润、癌细胞增殖和血管生成诱导（1、4-6）。此外，选择性抑制或 SiRNA 敲低 c-MET 可降低非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的活力，表明 c-MET 可直接促进肿瘤生长 (7)。在肺腺癌中，已发现各种错义突变和可变剪接产物。这些包括外显子 14 剪接突变，它导致受体降解减少和 c-MET 受体激活延长，据报道发生在 3% 的肺腺癌和 2.3% 的其他肺肿瘤中 (8)。Frampton 等人进行的体外研究支持以下结论：外显子 14 剪接突变的肿瘤将对抗 c-MET 疗法有反应。来自三例患者的病例报告也提供了有限的临床数据来支持这一结论（8）。还有
利用已建立的基于生物信息学的方法，实现基因组变异驱动的结核病药物再利用
将结核病 (TB) 基因组变异转化为临床应用的一个主要挑战是整合与疾病相关的变异，并通过基因组驱动的药物再利用概念促进药物发现。在这里，我们利用两个已建立的基因组数据库，即全基因组关联研究 (GWAS) 和全表型关联研究 (PheWAS) 来识别与结核病相关的基因组变异，并进一步将其用于药物靶向基因。我们评估了 3.425 个与结核病相关的基因组变异，这些变异与 200 个结核病相关基因重叠。为了确定生物结核病风险基因的优先级，我们设计了一个计算机模拟流程，并利用基于六个功能注释（错义突变、顺式 -eQTL、生物过程、细胞成分、分子功能和 KEGG 分子通路分析）的成熟生物信息学方法。有趣的是，基于我们应用的六个功能注释，我们发现 14 个生物结核病风险基因与生物结核病风险基因的失调密切相关。因此，我们证明了 12 个药物靶基因与 40 种用于其他适应症的药物重叠，并进一步表明这些药物可能被重新用于治疗结核病。我们强调 CD44、CCR5、CXCR4 和 C3 是极有前途的拟议结核病靶点，因为它们与 SELP 和 HLA-B 相关，而 SELP 和 HLA-B 是功能注释上系统评分较高的生物结核病风险基因。总之，当前的研究揭示了与结核病发病机制有关的基因组变异作为生物结核病风险基因，并提供了结核病基因组学可能有助于药物发现的经验证据。