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动物
简单总结：遗传性皮肤病是一种遗传性皮肤病，主要遵循单基因遗传模式。可遗传的结缔组织疾病，如经典的埃勒斯-丹洛斯综合征 (cEDS)，属于这类人类罕见疾病，偶尔发生在其他物种中。本文报道了一头受影响的牛，其皮肤病变（包括皮肤松弛症）在临床和病理上与人类的 cEDS 相似。深层真皮的显微镜发现与胶原发育不良一致。全基因组测序 (WGS) 确定了 COL5A2 基因中最有可能致病的突变。已知 COL5A2 基因与小鼠和人类的显性遗传 cEDS 形式有关，但到目前为止，尚未发现它会在家畜中引起类似的表型。本文检查的疾病表型显示与母系中已识别的错义变异在两代中共同分离，很可能是由于自发突变事件造成的。牲畜中罕见的非致命疾病（如 cEDS）大多无法诊断，但可能会影响动物福利，从而降低受影响动物的价值。基于 WGS 的精确诊断可以了解罕见疾病，并支持对牛繁殖群体进行有害遗传疾病监测的价值。
Taf1 敲除对胚胎雄性小鼠是致命的，杂合雌性表现出体重和运动障碍
TATA 盒结合蛋白相关因子 1 (TAF1) 是一种普遍表达的蛋白质，也是基础转录因子 TFIID 的最大亚基，在 RNA 聚合酶 II 依赖性转录的启动中起关键作用。人类男性中的 TAF1 错义变异会导致 X 连锁智力障碍（一种神经发育障碍），并且 TAF1 在 X 连锁肌张力障碍（一种神经退行性疾病，帕金森病）中失调。然而，该领域缺乏 TAF1 疾病的遗传小鼠模型来探索其在哺乳动物和治疗中的机制。在这里，我们生成并验证了条件性 cre-lox 等位基因和第一个普遍存在的 Taf1 敲除小鼠。我们发现雄性小鼠的 Taf1 缺失是胚胎致死的，这可能解释了为什么在人类中没有发现无效变体。在 Taf1 杂合雌性小鼠的大脑中，总体结构、整体表达和蛋白质定位没有发现差异，表明 X 失活极度偏向非突变染色体。尽管如此，这些雌性小鼠的体重显著增加，体重随年龄增长而增加，运动减少，这表明一小部分神经元受到 Taf1 缺失的负面影响。最后，这种新的小鼠模型可能是开发 TAF1 疾病治疗的未来平台。
单基因分析
血友病B是由F9基因中的致病变异引起的X连锁遗传性出血障碍，该疾病编码为凝血因子IX。等离子体因子IX缺乏程度与疾病的临床严重程度和遗传发现都相关。严重的血友病B的特征是血浆IX水平低于1 IU/DL的水平。中度和轻度的血友病B的特征是IX因子水平分别为1-5 IU/DL和6-40 IU/DL。绝大多数案例都归因于错义，胡说八道和移架变体，而较小的较大的结构重排（例如大删除或重复）。f9单基因分析（订单代码4855）对于鉴定血友病B或女性的男性中的潜在致病变异有用，而在没有血友病家族史的情况下，IX缺乏因子缺乏。当家族变体不知道并且无法进行测试时，它也可用于识别或遗传诊断女性载体和产前诊断。在F9序列分析未识别致病性变异的情况下，可能存在大型缺失或重复，并且可以考虑通过阵列比较基因组杂交（ACGH）进行F9缺失/重复分析（订单代码4855）。
CaMKK2 作为双相情感障碍的新兴治疗靶点
目前，双相情感障碍的药物治疗效果不佳，而且是基于偶然发现的药物，这些药物通常疗效有限、副作用大、作用机制不明。治疗双相情感障碍的药物开发进展缓慢，主要来自对用于其他精神疾病的药物的重新利用，这种策略未能找到真正革命性的治疗方法，因为它没有针对该疾病特有的情绪不稳定。双相情感障碍领域治疗创新的缺乏主要是由于对潜在疾病机制的理解不足以及因此缺乏经过验证的药物靶点。一个引人注目的新治疗靶点是 Ca 2 + -钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 2 (CaMKK2) 酶。CaMKK2 在脑神经元中高度富集，调节能量代谢和神经过程，这些过程是长期记忆、情绪和其他情感功能等高级功能的基础。人类 CAMKK2 的功能丧失多态性和罕见的错义突变与躁郁症有关，而小鼠中 Camkk2 的基因缺失会导致与患者相似的躁郁症样行为。此外，锂可改善这些行为，因为锂可增加 CaMKK2 活性。在这篇综述中，我们讨论了多种趋同的证据，这些证据支持以 CaMKK2 为靶点作为躁郁症的新治疗策略。
在弗里德里希共济失调中人类frataxin蛋白的遗传变异和结构建模的计算机分析
摘要：弗里德里希（Friedreich）的共济失调（FRDA）是最普遍的遗传性共济失调形式，以渐进的运动性共济失调，振动敏感性的丧失和骨骼畸形为标志，严重影响了日常功能。迄今为止，唯一可用于治疗FRDA的药物是最近获得FDA批准的Omaveloxolone（Skyclarys®）。负责细胞内铁稳态调节的人frataxin（FXN）基因内的错义突变与FRDA发育有关。这些突变会诱导FXN功能障碍，促进线粒体铁的积累并增强氧化应激，最终触发神经元细胞死亡途径。这项研究合并了来自文献和数据库搜索的226个FXN遗传变异，并只有18个先前表征。预测分析表明，FXN突变的有害和不稳定预测的发生率显着，主要影响对蛋白质功能至关重要的保守残基。此外，构建了人类FXN的准确，全面的三维模型，是生成遗传变异I154F和W155R的基础。这些变体的严重临床意义，进行了分子动力学（MD）模拟，在其N末端段中揭示了灵活性和基本动态变化，其中包括FXN42，FXN56和FXN78领域的蛋白质成熟。因此，我们的发现表明在I154F和W155R突变引起的FXN42，FXN56和FXN78域中的潜在相互作用曲线干扰，与现有文献保持一致。
CRISPR/Cas9 介导的点突变可改善 alpha-...
药用蛋白质和工业酶的应用迅速扩大，需要强大的微生物主力来生产高蛋白。芽殖酵母酿酒酵母是一种有吸引力的细胞工厂，因为它能够进行真核翻译后修饰并分泌蛋白质。许多策略已被用于设计酵母平台菌株以提高蛋白质分泌能力。在此，我们研究了一组菌株，这些菌株之前已在紫外线随机诱变后被选择出来以提高 α-淀粉酶的分泌。在该菌株系中发现的总共 42 个氨基酸改变点突变被重新引入亲本菌株 AAC，以研究它们对蛋白质分泌的各自影响。这些点突变包括错义突变（氨基酸替换）、无义突变（终止密码子生成）和移码突变。为了进行比较，本研究还对相应的靶基因进行了单基因缺失。发现总共 11 个点突变和 7 个基因缺失可有效改善 α-淀粉酶的分泌。这些靶标涉及多种生物过程，包括细胞应激、蛋白质降解、运输、mRNA 加工和输出、DNA 复制和修复，这表明进化菌株中蛋白质分泌能力的提高是多种细胞内过程相互作用的结果。我们的研究结果将有助于构建重组蛋白质分泌的新型细胞工厂。
microRNA 处理器 DROSHA 是一种严重进行性神经系统疾病的候选基因
DROSHA 编码的核糖核酸酶是微处理器复合体的亚基，参与微小 RNA（miRNA）生物发生的第一步。到目前为止，DROSHA 尚未与孟德尔疾病相关联。在这里，我们描述了两个患有严重智力障碍、癫痫、白质萎缩、小头畸形和畸形特征的个体，他们携带有害的 DROSHA 从头杂合变异。DROSHA 受限于错义变异，并且对功能丧失有中等程度的不耐受性（o/e = 0.24）。果蝇直系同源物 drosha 的缺失会导致三龄幼虫发育停滞和死亡，脑尺寸严重缩小，幼虫成虫盘丢失。眼克隆中 drosha 的缺失会导致成年果蝇的眼睛小而粗糙。已识别的 DROSHA 变体之一 (p.Asp1219Gly) 在果蝇中表现为强烈的功能丧失等位基因，而另一个变体 (p.Arg1342Trp) 在我们的检测中危害较小。在线虫中，在相当于线虫的残基处模拟 p.Asp1219Gly 变体的敲入会导致 miRNA 表达丧失和异时性，这是 miRNA 丧失的一种表型特征。总之，我们的数据显示，根据模型生物的功能研究，本文所述个体中发现的 DROSHA 变体具有危害性，并且可能是涉及神经系统的严重表型的根本原因。
新型IL2RG基因突变引起了原发性免疫疾病：病例报告和文献综述
这项研究提出了一个详细的临床病例，该病例是一个10岁男孩，病史长期咳嗽，发烧和支气管扩张的诊断延迟。对此案的审查表明，该儿童从小就患有支气管炎，中耳炎，皮肤过敏和病毒疣，表明免疫系统持续性异常。成像研究，包括肺和窦CT扫描，显示出明显的支气管扩张，并伴有感染和鼻窦炎。免疫评估显示免疫球蛋白水平和T细胞分布中的异常情况，表明潜在的免疫缺陷。整个外科体测序未鉴定与支气管扩张的高度相关并确定性致病性的任何遗传变异，但检测到IL2RG基因中的IL2RG中的复合杂合杂合的错义突变C.420a> t（P.R140S），该基因与主要的免疫缺陷（CID）相关（CID），这是一个临床型物型，cliNOTE;本案例报告不仅增强了我们对CID的理解，而且还为CID的遗传景观提供了新的添加，在国内和国际上，有助于早期诊断和治疗临床实践中此类疾病。在18个月的随访期间，孩子无法参加体育活动，并且经历了复发性的鼻炎，鼻窦炎和疣。孩子的当前体重和身高分别为30公斤和140厘米。
长...
，我们通过将长读的整个基因组测序施加到具有发育和癫痫性脑病（DEE）的外来阴性患者中，发现了FGF12中的双重基因内结构变异（SV）。我们还发现了另一位携带双乳脂（纯合）单核苷酸变体（SNV）的DEE患者，该核苷酸变体（SNV）通过外显子组测序检测到。fgf12杂合复发错义变体具有功能获得或杂合的全部复制FGF12是癫痫病的已知原因，但是从未描述过双重SNVS/SVS。FGF12编码与电压门控钠通道1.2、1.5和1.6相互作用的细胞内蛋白与α亚基的C末端结构域相互作用，从而通过延迟通道的快速失活来延迟促进性。为了验证这些双重FGF12 SVS/SNV的分子致病力机制，使用来自双重SVS患者的淋巴母细胞的高度敏感基因表达分析，结构性考虑因素，结构性考虑因素和drosophila在SNV中的drosophila snv中的SNV功能分析是形成形成的，并损失了损失。我们的研究强调了Mendelian疾病中小型SV的重要性，这可能会被外显子组测序忽略，但可以通过长期阅读的整个基因组测序有效地检测到，从而为人类疾病的病理学提供了新的见解。
产生两个杂合的 GATA2 CRISPR/Cas9-...
GATA2 缺陷属于世界卫生组织 (WHO) 新近确定的一组易患髓系恶性肿瘤的遗传综合征（Smith et al., 2004）。具有种系杂合 GATA2 突变的个体表现出非常复杂和多系统的表现型，包括血细胞减少导致的 MDS、免疫缺陷（涉及 B、NK、单核细胞、CD4 +、DC 细胞谱系）、耳聋和淋巴水肿（Hahn et al., 2011）。根据文献报道，至少 75% 的 GATA2 突变携带者在估计的中位年龄 20 岁时患上 MDS/AML（Wlodarski et al., 2016）。如今，化疗和同种异体造血干细胞 (HSC) 移植仍然是唯一具有良好反应的治疗方法。由于缺乏可靠的疾病模型系统，我们无法从机制上理解 GATA2 单倍体不足如何影响造血发育。种系 GATA2 突变要么是截短的功能丧失 (LOF) 突变，要么是 ZF2 的错义突变，要么是破坏内含子 4 增强子位点的突变 ( Wlodarski et al., 2016 )。这些突变被认为会导致 GATA2 功能降低/丧失，特别是消除 ZF2 的 DNA 结合功能 ( Chong et al., 2018 )。迄今为止，只有少数种系 GATA2 突变进行了功能研究。因此，使用精确的基因编辑策略，我们生成了携带两种最