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锌塑造了 p53 的折叠景观，并建立了重新激活结构多样的癌症突变体的途径
摘要 p53 DNA 结合域 (DBD) 中的错义突变是每年新发癌症病例的一半原因。本文我们提出了一个热力学模型，该模型量化并关联了突变使 p53 失活的主要途径。我们发现 DBD 具有两种不寻常的特性——所有真核蛋白质中锌亲和力最高的特性之一，以及在缺乏锌的情况下极度不稳定性——预计这会使 p53 处于细胞内折叠/展开的边缘，而主要决定因素是可用的锌浓度。我们分析了 20 种最常见的致瘤性 p53 突变，发现 80% 会削弱锌亲和力、热力学稳定性或两者兼而有之。生物物理、基于细胞和鼠异种移植实验表明，合成的锌金属伴侣不仅可以挽救降低锌亲和力的突变，还可以挽救使 DBD 不稳定但不损害锌结合的突变。研究结果表明，锌金属伴侣每年可在美国治疗 120,500 名患者
使用 CRISPR/Cas9 破坏起始密码子可预防小鼠 Fuchs 角膜内皮营养不良症
摘要 VIII 型胶原蛋白 α2 链 (COL8A2) 基因的错义突变导致早发性福克斯内皮性角膜营养不良 (FECD)，这种疾病通过角膜内皮细胞的丢失逐渐损害视力。我们证明基于 CRISPR/Cas9 的出生后基因编辑在 FECD 小鼠模型中实现了结构和功能挽救。单次眼内注射编码 Cas9 基因和向导 RNA 的腺病毒 (Ad-Cas9-Col8a2gRNA) 可有效降低角膜内皮细胞中突变型 COL8A2 的表达，防止内皮细胞丢失，并挽救成年 Col8a2 突变小鼠的角膜内皮泵送功能。组织学或视网膜电图没有不良后遗症。Col8a2 起始密码子破坏是一种非手术策略，可防止早发性 FECD 中的视力丧失。由于这证明了 Ad-Cas9-gRNA 具有恢复成人有丝分裂后细胞表型的能力，因此该方法可能广泛应用于成人发病的疾病，甚至适用于受非生殖细胞疾病影响的组织。
白血病蛋白PHF6和PHIP形成一种染色质复合物，抑制髓样白血病
髓样白血病是具有多种突变景观的异质性癌症。尽管许多突变的基因属于普通蛋白质复合物，但有些缺乏已知的功能伙伴，并且具有不清楚的作用。pHF6是一种良好的染色质结合蛋白，复发突变赋予急性和慢性髓样白血病的不利预后。在这里，使用人PHF6敲除和救援，我们表明PHF6是一种转录阻遏物，可结合活性染色质并抑制茎基因程序。我们剖析了九个临床错义突变，并表明所有人都会产生不稳定的，肌莫尔的或非功能性的PHF6蛋白。在收敛的证据线指导下，我们将PHIP（一种新认识的AML突变蛋白）视为PHF6的功能合作伙伴。我们表明PHIP损失表PHF6损失，并且PHF6需要PHIP占据染色质并发挥下游转录效应。我们的工作将两个不同的白血病蛋白统一的PHF6和PHIP统一成为一种抑制AML茎的常见功能复合物。
治疗引起囊性纤维化的剪接突变的基因手术
当前的工作符合 CF 领域正在进行的努力，旨在满足所谓“最后 10%”的高度未满足的医疗需求，即 pwCF，根据其特定的基因型，这些患者不适合 HEMT 并且处于前调节剂时代。除了严重的错义突变之外，这些基因型还包括剪接、插入或缺失 (indel) 或无义突变，从机制上来说，预计这些突变不会对任何当前或未来的调节剂疗法产生反应。为了解决这一未满足的医疗需求，CF 领域努力研究基因添加和基因编辑方法（见表 1）。事实上，自从 HEMT 最常见的突变 F508del 以及门控和残留功能突变获得临床批准以来，药物难治性突变一直是研究的重中之重（见表 1）。 c.3718-2477C>T 是一种残留功能突变，携带此类突变的 pwCF 现在有资格获得美国批准的 CFTR 调节剂（https://www.fda.gov/）。6 在欧洲，只有携带突变与 F508del 等位基因结合的 pwCF 才有资格获得 Symkevi（tezacaftor/ivacaftor）
与宪法CDK13有关
Wojciechowska K，KwaśnyM，Pietrzyk A，LejmanM。与宪法CDK13致病变体相关的先天性心脏缺陷，面部畸形和智力发育障碍（CHDFIDD）。案例报告和文献综述。Ann Agric Environ Med。2024; 31（1）：147–150。doi：10.26444/aaem/175610摘要有21种人类细胞周期蛋白依赖性激酶参与细胞周期，转录，RNA剪接，凋亡和神经发生的调节。其中五个：CDK4，CDK5，CDK6，CDK10和CDK13与人类表型有关。迄今为止，只有62例CDK13基因出现了62例。这些患者的发育迟缓，畸形面部特征，喂养困难，不同的结构心脏和脑缺陷。36具有影响CDK13蛋白激酶结构域的错义突变。我们的患者是到目前为止报告的第一人，该人在CDK13基因的第一个外显子中引入了过早的终止密码子。她具有先天性心脏缺陷，面部畸形和智力发育障碍（CHDFIDD）的症状特征。
使用AI
今天，自然科学中使用的AI正在以前所未有的速度加速发现。 例如，在结构生物学中，X射线晶体学是关于蛋白质结构的最快途径。 单个实验可能需要多年的工作，而耗资100,000美元，具体取决于蛋白质。 现在，Google DeepMind的Alphafold预测了蛋白质的3D结构，已导致了一个公开可用的蛋白质结构数据库，该数据库可免费访问2亿个预测的蛋白质结构。 此数据库可公开供您使用，并已收到来自190多个国家 /地区的250万用户。 基于alphafold的字母敏感，预测了错义变体的致病性 - DNA中的单个字母替代，在癌症等疾病等疾病的挽救诊断和挽救生命治疗的发展。 此外，AI正在改变材料科学，正如Google Deepmind's Gnome所证明的那样，该侏儒已经发现了数百万个新的水晶结构，并加速了电池和半导体技术等领域的进步。 GNOME成功地发现了220万个新晶体 - 等同于经典研究技术的近800年知识。 想象一下，在未来几年中，诸如Alphafold，Alphamissense和Gnome等更科学的发现工具及其对加速进步的影响。今天，自然科学中使用的AI正在以前所未有的速度加速发现。例如，在结构生物学中，X射线晶体学是关于蛋白质结构的最快途径。单个实验可能需要多年的工作，而耗资100,000美元，具体取决于蛋白质。现在，Google DeepMind的Alphafold预测了蛋白质的3D结构，已导致了一个公开可用的蛋白质结构数据库，该数据库可免费访问2亿个预测的蛋白质结构。此数据库可公开供您使用，并已收到来自190多个国家 /地区的250万用户。基于alphafold的字母敏感，预测了错义变体的致病性 - DNA中的单个字母替代，在癌症等疾病等疾病的挽救诊断和挽救生命治疗的发展。此外，AI正在改变材料科学，正如Google Deepmind's Gnome所证明的那样，该侏儒已经发现了数百万个新的水晶结构，并加速了电池和半导体技术等领域的进步。GNOME成功地发现了220万个新晶体 - 等同于经典研究技术的近800年知识。想象一下，在未来几年中，诸如Alphafold，Alphamissense和Gnome等更科学的发现工具及其对加速进步的影响。
文章 人类 STAT3 获得功能变异导致小鼠局部 Th17 失调和皮肤炎症
STAT3 中的生殖系获得功能 (GOF) 变异会导致与早发性多发性自身免疫和免疫失调相关的先天性免疫缺陷。为了研究组织特异性免疫失调，我们使用了携带导致人类疾病的错义变异 (p.G421R) 的小鼠模型。我们观察到 STAT3 GOF 小鼠中自发性和咪喹莫特 (IMQ) 诱导的皮肤炎症与细胞内在局部 Th17 反应有关。CD4 + T 细胞足以驱动皮肤炎症，并在扩增的克隆中显示 Il22 表达增加。疾病的某些方面，包括表皮厚度增加，也需要上皮细胞中存在 STAT3 GOF。使用 JAK 抑制剂治疗可改善皮肤病，而不会影响局部 Th17 募集和细胞因子产生。这些发现共同支持了 Th17 反应参与 STAT3 GOF 中器官特异性免疫失调的发展，并表明组织中 STAT3 GOF 的存在对疾病很重要，可以通过抑制 JAK 来进行针对性治疗。
病例报告：新型Aldh7a1变体的临床和遗传表征，导致两个兄弟姐妹中依赖吡ido醇的癫痫，发育延迟和智力障碍
案例演示：患者1（一个13岁的女孩）通常在学期出生。抗磷脂综合征使她的妊娠复杂化，持续的呕吐是通过多种药物进行的，包括吡ido醇（每天40毫克）。出生后6小时发生癫痫发作，对毒药没有反应。但是，两天后，当吡ridoxine（每天40毫克）施用时，它们停止了。她继续服药，并推迟了早期里程碑。在18个月时停用苯巴酮，在8岁时增加吡啶多醇每天增加到100毫克。她能够加入普通学校并表现良好。患者2（一个12岁的男孩）在学期正常分娩。出生后10小时开始癫痫发作，他立即获得了40毫克的吡啶多毒素。癫痫发作就受到了控制，他经历了延迟的里程碑。7岁时，每天增加到每天100毫克。他目前不在五年级，患有阅读障碍。整个外显子组测序（WES）表明，患者1和2均具有ALDH7A1（NM_001202404：外显子12：C.1168G> C;（P.Gly390arg））中新型的纯合错义变体）。
发现PRT3789是临床试验中的第一类有效和选择性Smarca2降解器，用于治疗Smarca4突变患者CAN
（a）SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，它们通过重塑染色质在控制基因表达中起着重要作用。Smarca4在多种癌症中突变，而缺乏Smarca4的癌细胞可以高度依赖Smarca2的生存。因此，使用选择性smarca2降解器在Smarca4删除的癌症中靶向Smarca2会诱导合成的致死性，同时避免Smarca4野生型正常细胞。 （b）具有SMARCA4破坏突变或低表达的细胞系显示较高的SMARCA2基因依赖性评分，表明靶向Smarca2和Smarca4缺陷的合成致死关系； （c）不同类型癌症中SMARCA4突变的百分比。数据集来自混合研究（2021年8月从CBIOPORTAL提取的数据）； （d）除了破坏突变（“ Smarca4蛋白的丧失”）之外，一些肿瘤在其ATP结合位点或DNA结合位点附近表达Smarca4热点错义突变，从而可能改变Smarca4的生物学功能。正在研究表达这种突变的癌细胞的敏感性。
潜在地使用“现成的” ...
在“现成”新抗原中共享的移码突变的潜在使用疫苗1,2，尼古拉斯·麦克格拉纳汉（Nicholas McGranahan）1,2，* 1癌症基因组进化研究小组，伦敦大学癌症研究所，保罗·奥戈尔曼（Paul O'Gorman），保罗·奥戈尔曼（Paul O'Gorman）伦敦亨特利街72号WC1E 6BT，英国 *信件：nicholas.mcgranahan.10@ucl.ac.uk（N。McGranahan）。摘要：与因错义突变引起的新抗原相比，癌症患者之间从微卫星不稳定的肿瘤中衍生出的新抗原是在癌症患者之间更常见的。Roudko等人最近的一项研究。评估共享的移状新抗原的免疫原性，这些新抗原有可能用于“现成”新抗原疫苗。主文本免疫检查点抑制剂（CPI）在一系列癌症类型中彻底改变了癌症治疗。通过靶向可防止免疫系统攻击癌细胞的抗体，这些疗法可以防止肿瘤免疫逃避，从而使T细胞能够识别出肿瘤细胞被激活并最终促进主动免疫反应[1]。新抗原是癌症突变，会引起免疫系统识别为异物的肽（图1）。但是，只有一部分患者受益于这些疗法，从而引起对“现成”癌症疫苗的新兴趣。与靶向疗法相反，该疗法的重点是特定可行的改变（例如Roudko等人的研究。egfr激活突变）[2]在许多患者的肿瘤中共享，免疫疗法的成功很大程度上归因于“私有”推定的肿瘤新抗原的数量[3]，这些肿瘤[3]主要特异性地特异性属于每个肿瘤。例如，对结直肠癌的错义突变的研究发现，所研究的每个肿瘤样本的特征都具有明显的突变特征，并且仅与其他肿瘤标本共享多达6个突变的癌症基因[4]。那么，在发展有针对性的新抗原疗法的主要挑战是缺乏共同的靶标。如果每个患者的新抗原曲目都是独一无二的，那么问题是“现成的”？Roudko及其同事[5]最近的一项研究探讨了由微卫星不稳定基因组区域引起的共同的新抗原，并评估了这些区域是否可以刺激免疫反应。微卫星不稳定性描述了重复的核苷酸序列，这些核苷酸序列由于复制误差而累积突变。由于不匹配修复功能的丧失，从微卫星不稳定性区域得出的移码突变可以保留在基因组中。专注于微卫星不稳定性高（MSI-H）胃，子宫内膜和结直肠癌，因为观察到的增加了