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World File Search System错配修复
错配修复是对抗微卫星不稳定性斗争中的一把双刃剑
人类基因组中约有 3% 由微卫星或短串联重复序列 (STR) 组成。这些 STR 通常不稳定，重复单元数量会高频扩张（增加）或收缩（减少）。一些微卫星不稳定性 (MSI) 出现在单个细胞内的多个 STR 中，并且与某些类型的癌症有关。第二种 MSI 形式的特点是单个基因特异性 STR 的扩增，这种扩增是 40 多种人类遗传疾病的罪魁祸首，这些疾病被称为重复扩增疾病 (RED)。虽然错配修复 (MMR) 通路可防止全基因组 MSI，但新出现的证据表明，一些 MMR 因子直接参与产生 RED 中的扩增。因此，MMR 抑制某些形式的扩增，而一些 MMR 因子则在其他情况下促进扩增。本综述将介绍 MMR 对哺乳动物细胞中微卫星扩增的矛盾影响。
BRD4 抑制会损害 DNA 错配修复，诱导错配修复突变特征，并导致 MMR 功能正常的肿瘤对免疫检查点阻断的治疗脆弱性
摘要 背景 错配修复缺陷 (dMMR) 是免疫检查点阻断 (ICB) 反应的一个公认的生物标志物。将 MMR 熟练 (pMMR) 转化为 dMMR 表型以使肿瘤对 ICB 敏感的策略受到高度追捧。含溴结构域 4 (BRD4) 抑制和 ICB 的结合提供了有希望的抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍然未知。在这里，我们发现 BRD4 抑制会在癌症中诱导持续的 dMMR 表型。方法我们通过对癌症基因组图谱和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据进行生物信息学分析以及对卵巢癌标本的免疫组织化学 (IHC) 评分进行统计分析，证实了 BRD4 与错配修复 (MMR) 之间的相关性。通过定量逆转录 PCR、蛋白质印迹和 IHC 测量 MMR 基因 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)。通过全外显子组测序、RNA 测序、MMR 检测和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因突变检测确认 MMR 状态。在体内和体外诱导 BRD4i AZD5153 耐药模型。通过细胞系之间的染色质免疫沉淀和来自 Cistrome 数据浏览器的数据研究了 BRD4 对 MMR 基因转录的影响。在体内证明了对 ICB 的治疗反应。通过流式细胞术测量了肿瘤免疫微环境标志物，例如 CD4、CD8、TIM-3、FOXP3。结果我们在转录和翻译方面确定了 BRD4 和 MMR 基因之间的正相关性。此外，BRD4 转录抑制会降低 MMR 基因表达，导致 dMMR 状态和突变负荷升高。此外，长期暴露于 AZD5153 可在体内和体外促进持久的 dMMR 特征，增强肿瘤的免疫原性，并且尽管获得了耐药性，但仍增加了对 α - 程序性死亡配体-1 疗法的敏感性。
综述基于免疫检查点抑制剂的结肠直肠癌联合治疗：概述
摘要：结直肠癌（CRC）是全球最常见的疾病之一。肿瘤免疫治疗是一种创新的癌症治疗方法，通过激活人体的自身免疫系统发挥作用。免疫检查点阻断已被证明对DNA缺陷错配修复/微卫星不稳定性高的CRC有效。但对于熟练错配修复/微卫星稳定性患者的治疗效果仍需进一步研究和优化。目前，CRC的主要策略是联合其他治疗方法，如化疗、靶向治疗和放疗。本文，我们回顾了免疫检查点抑制剂在CRC治疗中的现状和最新进展。同时，我们考虑了将冷转热的治疗机会，以及未来可能的治疗方法的前景，这些治疗方法可能对耐药患者有很大的需求。关键词：免疫检查点抑制剂，结直肠癌，PD-1/PD-L1，联合治疗，DNA错配修复
患者来源的结肠直肠癌类器官中的错配修复状态并不影响肿瘤细胞对全身治疗的内在敏感性
1 实验室转化肿瘤学，影像和癌症分部，乌得勒支大学医学中心，3584 CX 乌得勒支，荷兰；e.kucukkose@umcutrecht.nl（EK）；c.roelse@umcutrecht.nl（CMR）；sjvanschelven@umcutrecht.nl（SJvS）；daeraats@umcutrecht.nl（DAER）；j.laoukili@umcutrecht.nl（JL）2 影像和癌症分部，医学肿瘤学系，乌得勒支大学医学中心，3584 CX 乌得勒支，荷兰；gewensink@umcutrecht.nl（GEW）；m.koopman-6@umcutrecht.nl（MK）3 Hubrecht 类器官技术基金会，3584 CM 乌得勒支，荷兰； s.boj@hub4organoids.nl 4 乌得勒支大学类器官技术乌得勒支平台，3584 CX 乌得勒支，荷兰 * 通讯地址：j.roodhart@umcutrecht.nl (JMLR)；o.kranenburg@umcutrecht.nl (OK)；电话：+31-88-7556265 (JMLR)；+31-88-7559632 (OK) † 两位作者贡献相同。‡ 两位作者为最后作者。
精准肿瘤学的进展与挑战 - ijrpr
肿瘤学领域以识别和靶向生物标志物为基础。精准医疗的大部分内容是针对靶向治疗，如果没有生物标志物识别，靶向治疗是不可能的。用于预测检查点抑制剂反应性的众多生物标志物包括肿瘤突变负荷 (TMB)、错配修复基因缺陷、微卫星不稳定性 (MSI)、PBRM1 分子改变和 PD-L1 扩增等。除了错配修复基因缺陷和高微卫星不稳定性外，高 TMB（尤其是 ≥20 个突变/mb）在准确预测检查点抑制剂的益处方面显示出希望。当 TMB 水平升高时，接受免疫治疗的患者的总体生存率会提高。然而，一些研究对 TMB 作为生物标志物的精确度提出了质疑，因为 MSI-H 正在取代它。
沃纳解旋酶是错配修复缺陷型结肠直肠癌中合成致死的弱点，对靶向治疗、化疗和免疫治疗均有耐药性
作者手稿已通过同行评审并接受出版，但尚未编辑。作者手稿于 2021 年 4 月 9 日首次在线发表；DOI：10.1158/2159-8290.CD-20-1508
8HW 分析评估 Opdivo® (nivolumab) 加...
百时美施贵宝公布 CheckMate -8HW 分析结果，评估 Opdivo ® (nivolumab) 联合 Yervoy ® (ipilimumab) 与 Opdivo 单药治疗对微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型转移性结直肠癌患者的疗效
2024 年 9 个月及第三季度业绩升级至全年业绩……
化疗用于可切除早期 NSCLC（AEGEAN）和 FluMist 用于自我给药。欧盟批准 Imfinzi 联合化疗后单独使用 Imfinzi 用于错配修复缺陷型子宫内膜癌（DUO-E）、Imfinzi 联合化疗后 Lynparza 和 Imfinzi 用于错配修复功能正常的子宫内膜癌（DUO-E）以及 Fasenra 用于 EGPA（MANDARA）。中国批准 Enhertu 用于治疗不可切除的局部晚期或转移性 HER2 突变 NSCLC（DESTINY-Lung02、DESTINY-Lung05）、Enhertu 用于治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管连接部腺癌（DESTINY-Gastric06）以及 Fasenra 用于治疗严重嗜酸性哮喘（MIRACLE）指引鉴于基础产品销售和联盟收入的强劲增长，以及对实现某些基于销售的里程碑的信心增强，公司将 2024 财年总收入和核心每股收益指引提高至 CER。