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使用进化数据和深度学习对遗传变异的大规模临床解释
Large-scale clinical interpretation of genetic variants using evolutionary data and deep learning Jonathan Frazer 1, * , Pascal Notin 2, * , Mafalda Dias 1, * , Aidan Gomez 2 , Kelly Brock 1 , Yarin Gal 2, ** , Debora S. Marks 1,3, ** Affiliations: 1 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.2 OATML集团，牛津大学计算机科学系，牛津大学，OX1 3QD，英国。3哈佛大学和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国。*这些作者为这项工作做出了同样的贡献。**相应的作者：debbie@hms.harvard.edu，yarin.gal@cs.ox.ac.uk摘要摘要量化与人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性会对临床决策产生深远的影响，但这些变体的巨大功能（超过98％）仍然具有这些变异的影响。原则上，计算方法可以支持遗传变异的大规模解释。但是，先前的方法4-7依赖于可用临床标签上的训练机学习模型。由于这些标签稀疏，有偏见且质量可变，因此所产生的模型被认为不足以可靠8。相比之下，我们的方法利用了深层生成模型来预测蛋白质变体的临床意义而不依赖标签。我们在生物体中观察到的蛋白质序列的自然分布是数十亿进化实验的结果9,10。通过对该分布进行建模，我们隐含地捕获了维持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型前夕（变异效应的进化模型）不仅要优于依赖标记数据的计算方法，而且在PAR上执行的（如果不优于）高通量分析，这些测定越来越多地用作变体分类11-23的强有力证据。在对临床标签进行彻底验证后，我们预测了1,0811个疾病基因的1100万种变体的致病性，并为72K变体分配了未知意义的72K变体8。我们的工作表明，进化信息的模型可以为变异解释提供有力的独立证据来源，并且该方法将在研究和临床环境中广泛有用。
观察时钟：解释 Page-Wootters 形式主义和内部量子参考框架程序
最近，量子基础领域对 Page-Wootters (PW) 形式主义的兴趣激增，并且基于内部量子参考系 (IQRF) 的相关概念开发了一项新研究计划。这项研究得出了许多令人兴奋的结果，为时间本质、参考系和等效原理等问题的深层问题提供了新的见解。这些问题使 PW 和 IQRF 研究计划正好处于量子力学基础和正在进行的量子引力理论探索的交汇处，因此，了解这些计划的结果对我们理解这些领域究竟意味着什么，是非常有意义的。在本文中，我们旨在阐明 PW 和 IQRF 计划的一些主要主题的基础性影响，尽管我们当然无法涵盖这些领域研究人员所取得的所有成就。这些研究计划的一个特点引发了许多问题，那就是 PW 形式主义和更普遍意义上的 IQRF 研究计划显然没有为波函数坍缩机制或任何其他可确保测量具有唯一结果的方法留出空间。因此，人们可能会认为，为了认真对待这些研究计划，我们必须采用埃弗雷特解释、新哥本哈根解释或其他不坚持唯一测量结果的解释。因此，为了理解这项研究的基础意义，重要的是确定 PW 和 IQRF 形式主义是否隐含地依赖于量子力学的某种解释，以及是否有可能在单一世界现实主义解释的背景下理解它们的结果。围绕 PW 和 IQRF 形式主义的操作凭证也存在重要问题。这两种方法的支持者通常都以操作性的角度来推动他们的研究——例如，参考文献 [1] 认为“将操作性的观点扩展到量子理论，人们会通过测量充当时钟的量子系统来定义时间。”这种对时间的操作性方法听起来非常合理（事实上，它继承自爱因斯坦在狭义和广义相对论中对时间的方法），但重要的是要记住，这些框架通常不会明确地模拟观察者，因此在形式结果和实际观察者执行的操作之间仍然存在需要弥合的差距。弥合这一差距可能需要我们采取一些关于观察者角色的立场，以及 PW 和 IQRF 形式化归因于测量结果的概率的性质。因此，在简要介绍 PW 和 IQRF 研究计划后，我们将把我们的探究分为四个问题，事实上，所有这些都是相互关联的：
2030 战略评估
A. 站在十字路口的亚洲开发银行：新挑战与旧弱点 1. 《2030 战略》（简称“战略”）是亚洲开发银行（亚行）的长期战略。1 该战略遵循了亚行在 1990 年代末开始制定的一系列公司战略。每项战略都阐明了亚行的总体目标和愿景，描述了其对亚洲和太平洋地区发展背景和挑战的理解，并概述了其发展方法的具体内容。亚行于 2018 年 7 月批准了《2030 战略》，取代了之前的《2020 战略》。 2. 为应对该地区不断变化的需求，该战略确定了七个业务重点（OP）。2 亚行计划通过更加重视国家背景、增加私营部门业务的作用、调动新的金融资源以及加强知识在其业务中的作用来实施这些 OP。亚行为每个业务目标制定了业务目标计划，并修订了其企业成果框架 (CRF)。 3. 2030 战略认识到组织变革对保持亚行相关性的重要性。这要求亚行适应不断变化的全球和区域环境，同时保持其作为发展解决方案提供者的有效性。亚太地区经历了快速增长，带来了新的挑战和机遇。亚行成立于 1966 年，其重点是为基础设施项目提供资金。如今，来自新开发银行、公共金融机构、双边和多边机构以及私营部门的资金更容易获得。该战略认为，发展中成员国 (DMC) 需要关注复杂的发展挑战，例如快速城市化和对高级技能的需求等。该战略还讨论了该地区面临的全球挑战，例如气候变化。作为回应，亚行需要提供综合解决方案，其中可能包括公私伙伴关系、先进技术和创新融资。 4. 自 2030 战略获得批准以来的 5 年里，全球格局发生了巨大变化。 2030 战略隐含地假设了一个相对稳定的时期，经济持续增长和繁荣。虽然该战略讨论了气候变化，但并未指出流行病、冲突、通货膨胀和债务困境带来的风险。冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是一个巨大的冲击。除了直接的人员和经济损失外，这场大流行还暴露了许多旧有的弱点，例如粮食安全、薄弱的社会保障体系和不稳定的供应
Brenna Parke 图书馆服务战略计划2023–2024 创新和英国竞争力的部门系统： 程序规范2023-24 LWP附表10-14 2月 程序规范2023-24 在... 中录制，管理和报告不良事件 免疫和感染BSC 用研发模型的技术分析
对我们所有的毕业生和即将到来的CGCA成员来说，最热烈的问候！我将在最近的晚宴上见到你们中的一些人，在本期其他地方的Colin Kerr的文章中，我们将听到更多的声音。这是我将记住的事件，并且出于所有正确的原因！当我为IE最新一期的IE写这篇注释时，我对人工智能（AI）的复兴公共兴趣（AI）相当介意，这次是由Chatgpt（其变体和竞争者）体现的特定机器智能形式驱动的。的确，这不仅是因为人造和生物智能之间的相似之处通常在我的思想中，还因为起草文本的过程（这种活动被隐含地理解为只能由人类才能进行的一种创造过程），现在可以说是开始体验海洋变化的。很明显，有一个很小但并不重要的，数量的创意作家，他们正在与可以总结，重塑甚至对书面文本发表评论的软件代理合作起草文章。以这种方式使用代理似乎范围从规划整个文章到词缩短单个段落；撰写科学文章的协作方法可能会遵循1。可以公平地说，尽管在所谓的生成形式的机器学习中取得了明显进展 - 那些经过培训的机器学习训练的新示例的培训 - 以及在大语言模型（LLMS）中应用这些原理的早期芽，但很少有人可能会预见到这一点的速度是我们的速度。据估计，与Chatgpt互动的人数在公开发布的两个月内越过了1亿个大关。培训此类LLM的工程专长是强大的。在法国公共赠款的协助下，数百名研究人员的合作开发和发布了大型语言模型，也许鲜为人知。 Bloom接受了刚过1.6多个文本的语料库培训，涵盖了46种人类语言和13种编程语言，并以约25吨的25吨Co 2发射器的范围（当时非常有效的计算小时）（以及非常有效的Jean Zay Hartware 2）进行培训。碳撞击估计比GPT3.5（是当前使用最广泛使用的Chatgpt版本的LLM）的碳效果相当小，部分原因是使用了法国网格（57 GCO 2 EQ/kWh）。数据清洁，模型体系结构和培训绽放的基本原理使您着迷3。
彭博全球人工智能精选指数 (CAD) 编制方法
BLOOMBERG、BLOOMBERG INDICES 和彭博全球人工智能精选指数 (CAD)（“指数”）是彭博金融有限合伙公司的商标或服务标志。彭博金融有限合伙公司及其附属公司，包括指数管理人彭博指数服务有限公司（统称“彭博”）或彭博的许可人拥有指数的所有专有权利。彭博不保证与指数有关的任何数据或信息的及时性、准确性或完整性。彭博不对指数或与之相关的任何数据或价值或从中获得的结果作出任何明示或暗示的保证，并明确否认与此相关的所有适销性和适用于特定目的的保证。无法直接投资于指数。回测表现并非实际表现。过往表现并不代表未来结果。在法律允许的最大范围内，彭博、其许可人及其各自的员工、承包商、代理商、供应商和销售商对因指数或与其相关的任何数据或价值而产生的任何伤害或损害（无论是直接的、间接的、后果性的、附带的、惩罚性的还是其他的）不承担任何责任，无论这些伤害或损害是否因其疏忽或其他原因而产生。本文件提供事实信息，而非金融产品建议。指数中的任何内容均不构成或被解释为彭博提供的金融工具或投资建议或投资建议（即关于是否“买入”、“卖出”、“持有”或是否进行涉及任何特定利益的任何其他交易的建议）或彭博对投资或其他策略的建议。通过指数获得的数据和其他信息不应被视为足以作为投资决策依据的信息。指数提供的所有信息都是非个人化的，并非针对任何个人、实体或团体的需求而量身定制。彭博不对任何证券或其他权益的未来或预期价值发表意见，也不明确或隐含地推荐或建议任何类型的投资策略。客户在做出任何财务决策之前应考虑获取独立建议。© 2024 彭博。保留所有权利。未经彭博事先同意，不得转发或重新分发本文件及其内容。彭博终端服务和彭博数据产品（以下简称“服务”）归彭博财经有限合伙公司（以下简称“BFLP”）所有并由其分销，但以下地区除外：(i) 阿根廷、澳大利亚和太平洋岛屿的某些司法管辖区、百慕大、中国、印度、日本、韩国和新西兰，彭博有限合伙公司及其子公司在这些地区分销这些产品；(ii) 新加坡和彭博新加坡办事处所服务的司法管辖区，BFLP 的子公司在这些地区分销这些产品。
吉布森和时间：直接感知的时间框架
“空间”被感知到“时间”的想法被记住在我们的思想背面。但是从物理学借来的这些抽象不适合心理学。相邻的顺序和连续的顺序是更好的抽象，并且没有分开发现（Gibson，1966，第276页）。尽管在一篇阅读中，这一说法似乎几乎是无害的，但我认为这远非案件。实际上，这实际上是一个强烈的警告，实际上是禁止的，它依靠并采用了时空的物理概念，即其“抽象”的“抽象”更加空间和时间 - 这实际上是在说明时空的形而上学，这基于其实现物理学框架的数学解释框架。嵌入此陈述的章节，即使不是整个工作的大部分，也是研究这些抽象无法持有的分析练习。但是，作为律师，上述引用当然并没有被视为排除建模的心理学，感知和对物理学的大脑，并且在随后的理论上肯定没有这样对生态框架明确建立在量子机制上的生态框架方程（Shaw＆Kinsella and dictitiativition of Strepation of the Icological框架，否则），或者是在Quinsella Mechanics的波动方程式上进行建模的。直接记忆的时空（史密斯，即将到来）。但吉布森隐含地说，心理学以及显然生态心理学必须在空间和时间的不同形而上学。这是我打算在这里明确的。让我从吉布森 - 纳克（Gibson-Anecdote）开始，该吉布森（Gibson-Anecdote）可能会（或应该）暂停将生态概念适合当前物理学的努力。只有在这个框架内，他的“直接感知”才能获得真实的理解性，以及隐含和同盟的直接记忆概念 - 他看似奇怪的宣言将大脑作为“记忆的“储藏室”……正在稳定”（1966年，第277页）。Gibson在相对论时期，大多数人都熟悉了特殊相对论（此后，SR）的概念，这意味着“时空块” - 一种冷冻的4-D多种流形，在这种概念中没有变化，在这种情况下，所有这些都已经放置了过去，过去，现在和未来（图1）。这被认为是“同时性相对性”的含义，因为没有可以定义“通用平面”的“平面平面”，即，没有普遍存在作为在未来所有下一个“要点/事件”的宇宙中定义的前进平面。在1975年，这对我来说已经成为一个问题。我的博士论文是在建立一个论点，即吉布森的理论必须放在亨利·伯格森的框架内，以使吉布森的连贯性，即，实际解释了外部世界形象形象的起源 - 咖啡杯在桌面上“在桌子上”在桌面上“在桌子上”，并用勺子搅动，表面旋转（请注意，这就是一个时间，这就是一个时间播放的事件 - 洞察力。”但是伯格森有不同的时间模型来使自己的模型“去” - 实际上是另一种
提出信息对象生命周期模型和符号
Johannes Damarowsky ( Johannes.damarowsky@wiwi.uni-halle.de ) 在信息系统研究中，对组织内的信息及其流动进行建模已经很成熟。然而，信息的一个视角尚未用标准化的模型符号来表示：组织内的信息对象生命周期。将客户主数据（如姓名、地址、电话号码、电子邮件地址、出生日期）等信息理解为信息对象 (IO) 是一种视角和工具，它与可以表示它的著名静态建模符号非常吻合，例如实体关系模型 (ERM) 或 UML 类图。UML 部署图或 The Open Groups ArchiMate 等符号可以指示客户主数据 IO 的数字表示位于组织 IT 基础架构中的何处，例如哪些数据库在哪些物理服务器上包含它。但是，IO 在其生命周期内的行为没有可用的专用建模符号。重要的 IO 生命周期行为至少包括：1) 初始创建（即创建新客户）、2) 读取（例如，店员读取客户数据）、3) 向其添加新数据字段（例如，第二个地址）、4) 修改现有数据（例如，更新电话号码）、5) 实例化（例如，在纸质表格上打印客户数据或在另一个系统中创建数字副本）、6) 移动、7) 读取或 8) 修改实例（例如，将包含客户数据的纸质表格交给阅读并签名的主管或将客户主数据发送给供应商）、9) 销毁物理或数字实例或初始创建的对象。在最先进的技术中，可以使用行为图（如 UML 活动、用例或序列图）和业务流程符号（如事件驱动流程链 (EPC) 或业务流程模型和符号 (BPMN)）来建模 IO 操作，但 IO 生命周期本身并不是一个流程。因此，与 IO 生命周期相关的任务可以包含在多个流程模型中，并且可能仅间接或隐含地引用 IO，从而妨碍快速轻松地概览组织内 IO 的交互。这意味着机会成本，因为 IO 行为与组织信息、业务流程、合规性和信息安全管理相关。一种新颖的信息对象生命周期模型和符号 (IOLMN) 可以简化识别哪些部门记录或更新客户数据的过程，从而更容易识别错误信息的原因。还可以更容易地发现数据是否在多个部门独立记录和存储，这增加了数据存储不一致的风险。从合规性和信息安全的角度来看，可以更容易地识别哪些人对数据具有读取或写入权限，以及数据的实例在哪里创建以及它们可能最终在哪里。在发生安全漏洞的情况下，这样可以更轻松地识别哪些组织单位、流程和 IT 系统使用（读取、写入、修改等）IO 并可能受到影响。为了使 IOLMN 有用并轻松地实现对组织内 IO 的有用视角，它应至少包括 IO 属性、其（及其实例）生命周期行为、这些操作的时间和逻辑顺序和条件，以及涉及的人员、角色、部门、流程或 IT 系统及其对 IO 执行生命周期操作的授权。
朝着COP的新沟通气氛
在《联合国气候变化框架公约》（UNFCCC）的授权下举行的，年度的联合国气候变化会议称为“警察”（对于当事方会议）1是协会协商他们将如何采取行动并合作以避免危险气候变化的主要国际场所。超越了他们自己，会议吸引了各个社会的参与者，包括科学界，民间社会组织，私营部门，地方政府，土著社区和媒体，他们都具有“观察者的正式地位”“会议吸引了数以万计的参与者，其中最多一半是观察者这些“非政党利益相关者”以多种目的参加了警察，包括影响谈判和政治议程，提高人们对重点主题的认识，并普遍提高气候行动（Kuyper等，2018;Lövbrand等人，2017; Schroeder＆Lovell，2012）。尽管人们认识到，来自全球南部和土著社区的参与者人数不足（Bäckstrand等，2017； Belfer等，2019； Marion Suiseeya＆Zanotti，2019年，2019年），但COP拥有无与伦比的能力，每年都会汇集各种各样的股票人群。UNFCCC强调需要让非国家参与者认识到他们在实施应对气候变化的措施中的关键作用。从这个意义上讲，组成和大量的COP“观察者”与会者在某种程度上体现了INFCCC期望的非国家演员参与（Schroeder＆Lovell，2012年）。Bäckstrand等。 ” 6Bäckstrand等。” 6然而，正如《巴黎协定2》所预见的那样，他们的参与将如何有助于“动员更强大，更雄心勃勃的气候行动”，这是不清楚的 - 无论是在COP本身内还是超越COP本身（Chan等，2019; Hale等，2021; Kuyper等，2018）。（2021）指出，尽管各种参与者的广泛包容有可能提高合法性并为气候政策提供支持，但在包容和有效结果之间也可能存在重大的权衡和紧张关系。参加警察的非国家行为者带来了许多有时很难桥接的政策目标和知识主张（Lövbrand等，2017； Wamsler等，2020）。从这个角度来看，我们将目光投向了警察和会议空间，并首先考虑与会者在最字面的意义上所做的事情。我们将观点限制在正式谈判大厅外的空间。3在这里，所有类型的参与者聚集在一起，与同事会面，并在走廊的偶然遇到或排队等待咖啡时进行非正式的对话。除了这些非正式的会议外，花费大量时间呈现自己的作品，或者在所谓的“侧面事件”中聆听演讲，这是在COP环境中提供信息交流的主要正式安排。附带事件4通常持续1.5 h，并具有由代表团和/或观察者组织的高级扬声器组成的面板。他们通常需要演讲，小组成员之间的讨论，然后是听众的问答时间有限的时间（Mar等，2021； Schroeder＆Lovell，2012）。在COP的整个2周内，许多侧面活动计划并联，争夺与会者的关注。结果是活动的漩涡和与贸易博览会（例如Lövbrand等人，2017年），“马戏团”（Freyne，2021），“剧院”（死亡，2011年），“峰会”，“峰会”和全球“ Mega Event”（Lövbrand等人，2017年）进行比较的整体氛围。根据我们自己的经验，在COP经常经常经常经常经常氛围中的侧面事件格式的主导地位可能会过高，并且参与者几乎没有身体或心理空间来处理大量投入（Mar等，2021）。这使我们进入了我们的询问和论证线的关键。警察汇集了各种各样的演员，他们在综合专业知识，经验和技能方面表现出巨大的集体潜力。然而，这些演员之间相互作用的主要形式格式仍然是常规的，基于面板的侧面事件，它隐含地拥护过时的通讯“信息不足”模型，其中听力公众是“等待填充有用的信息的“空船”（Ockwell等，2009年，2009年，2009年，第321页），他们几乎没有机会与他们所听到的声音相处。虽然典型的侧面事件对于传达信息很有用，但我们认为，要求更具互动性的交流格式 - 更有利于在认知和经验级别上吸引参与者的人 - 如果COP作为Mega-event是在启用和加速变革性的行动中的作用，尤其是非疾病的角色，尤其是由非恶变的角色。其他参与者也确定了在COP设置中更具吸引力的通信格式的需求。在我们的观察中，与典型的侧面事件面板不同的格式在过去几个警察中有所增加。例如，COP27的能力建设中心提供了“开放太空学习日”以及包括参与性剧院和讲故事的格式。5在COP27附近的其他地方，我们在新加坡馆和儿童和青年馆的“期货实验室”和“WorldCafé”产品上观察了圈子对话。在COP27的边缘，信仰联络委员会举办了年度“以塔拉诺（Talanoa）为单位的宗教间聚会